https://revistas.utm.edu.ec/index.php/QhaliKay
Revisión Septiembre-Diciembre 2021;5(3):75-88
https://doi.org/10.33936/qkrcs.v5i3.3572
Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador 75
Laboratorio clínico y COVID-19. Diagnóstico y biomarcadores asociados con la progresión de la
enfermedad
Clinical Laboratory and COVID-19. Diagnosis and biomarkers associated with disease progression
Adriana Pedreañez
1
* Jorge Robalino
2
Nelson Muñoz
3
* Diego Tene
4
Resumen
El mundo se encuentra en medio de una pandemia causada por la enfermedad coronavirus 2019 (COVID-19),
asociada al virus SARS-CoV-2, reportado por primera vez en diciembre de 2019 en la provincia de Wuhan,
China. Debido a su rápida propagación, existe la necesidad de diagnósticos rápidos y precisos que permitan
monitorear mejor la enfermedad. El objetivo de esta revisión fue describir y analizar los principales métodos
de laboratorio empleados para el diagnóstico de la COVID-19, así como los marcadores bioquímicos
asociados con la progresión de la enfermedad. Para ello, se realizó una búsqueda minuciosa en PubMed
utilizando las siguientes palabras clave: (COVID-19; SARS-CoV-2; serología, PCR en tiempo real; métodos;
Pruebas rápidas; biomarcadores). Esta revisión ofrece un enfoque de la enfermedad desde el punto de vista
del laboratorio clínico, y aporta claridad al creciente conjunto de pruebas de diagnóstico disponibles y en
desarrollo; así como la comprensión de los parámetros bioquímicos que se alteran durante la misma. La
identificación de biomarcadores de laboratorio eficaces capaces de clasificar a los pacientes en función de su
riesgo es imprescindible para poder garantizar un tratamiento oportuno y sirve como guía para científicos,
médicos, estudiantes y el público en general.
Palabras clave: SARS-CoV-2; COVID-19; diagnóstico de laboratorio; serología; PCR en tiempo real.
Abstract
The world is in the midst of a pandemic caused by coronavirus disease 2019 (COVID-19), associated with the
SARS-CoV-2 virus, first reported in December 2019 in Wuhan Province, China. Due to its rapid spread, there
is a need for rapid and accurate diagnostics to better monitor the disease. The aim of this review is to describe
and analyze the main laboratory methods used for the diagnosis of COVID-19, as well as biochemical markers
associated with disease progression. For this purpose, a thorough PubMed search was performed using the
following keywords: (COVID-19; SARS-CoV-2; serology, real-time PCR; methods; Rapid tests; biomarkers).
This review provides a clinical laboratory approach to the disease, and brings clarity to the growing body of
diagnostic tests available and under development, as well as an understanding of the biochemical parameters
that are altered during the disease. The identification of effective laboratory biomarkers capable of classifying
patients according to their risk is imperative in order to ensure timely treatment and serves as a guide for
scientists, clinicians, students and the general public.
Keywords: SARS-CoV-2; COVID-19; laboratory diagnosis; serology; real-time PCR..
*Dirección para correspondencia: apedreanez@gmail.com
Artículo recibido el 19-06-2021 Artículo aceptado el 22-08-2021 Artículo publicado el 15-05-2021
Fundada 2016 Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad Técnica de Manabí, Ecuador.
1
Universidad del Zulia, PhD en Inmunología, Cátedra de Inmunología, Escuela de Bioanálisis, Facultad de Medicina, Maracaibo, Venezuela, apedreanez@gmail.com,
https://orcid.org/0000-0002-3937-0469
2
Instituto INGINOST, Licenciado en laboratorio Clínico e Histopatología, Bioquímico Clínico, Riobamba, Ecuador, jrobalino170@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-
2254-2498
3
Universidad Nacional del Chimborazo, MSc Bioanálisis y Diagnóstico de Laboratorio, Facultad de Ciencias de la Salud, Riobamba, Ecuador, nemc82@gmail.com,
https://orcid.org/0000-0002-6873-0021
4
Laboratorio Clínico del Hospital General IESS, MSc Gerencia en Salud para el Desarrollo Local, Riobamba, Ecuador, diegomauriciotene@gmail.com,
https://orcid.org/0000-0002-1588-2005
Laboratorio clínico y COVID-19. Diagnóstico y biomarcadores asociados con la progresión de la enfermedad
Pedreañez, Robalino, Muñoz, Tene
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Introducción
La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el SARS-CoV-2, apareció en
China por primera vez en el mes de diciembre del año 2019 y luego se extendió rápidamente por todo
el mundo
1
. El 30 de enero de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) anunció la epidemia
de COVID-19 como una amenaza para la salud pública a nivel internacional y posteriormente, el 11
de marzo de 2020, la declaró oficialmente una pandemia
2
.
Los síntomas clínicos de la COVID-19 se pueden manifestar después de 5 a 6 días de incubación
y varían ampliamente, pudiendo ir desde un proceso asintomático hasta la aparición de una variedad
de síntomas como, tos seca, dolor de garganta, perdida del gusto y el olfato, dificultad para respirar,
cansancio, mialgia, náuseas, vómitos, diarrea, hasta el desarrollo de síndrome de dificultad
respiratoria aguda (SDRA), neumonía y disfunción de múltiples órganos pudiendo conducir a la
muerte con una tasa de letalidad que oscila entre 2 y 3 %
3,4
.
El SARS-CoV-2 se transmite principalmente por contacto directo, mediante pequeñas gotas de
saliva que son expulsadas del tracto respiratorio de una persona infectada al hablar, toser o estornudar.
Recientemente, se ha descrito la transmisión a través de aerosoles en condiciones favorables,
particularmente en entornos con mala ventilación y exposición de larga duración
5
.
Un número importante de los infectados tienen cargas virales detectables antes de presentar
síntomas, o sin desarrollarlos nunca. El índice de transmisión de los pacientes asintomáticos depende
de la prevalencia de la enfermedad en la población, la cual es difícil de evaluar sin un cribado
poblacional adecuado y generalizado
6,7
. En relación a este punto, el análisis de la carga viral de los
pacientes asintomáticos reveló que los niveles son similares al de los pacientes sintomáticos
8
. Estos
resultados suponen un reto para el éxito del rastreo de contactos y el control de la exposición. En
conjunto, los datos indican la importancia no solo del distanciamiento físico y el uso de mascarillas,
sino, además, la aplicación generalizada de pruebas y el aislamiento de los casos positivos
independientemente de la presencia de síntomas, con el objeto de contener y mitigar la pandemia.
Existen diferentes métodos para detectar la infección por SARS-CoV-2. En esta revisión se
describen las pruebas de laboratorio más utilizadas en la actualidad para diagnosticar la COVID-19,
incluyendo las pruebas moleculares y serológicas, así como sus ventajas y limitaciones. Además, se
abordan los principales marcadores biológicos que permiten evaluar la progresión de la enfermedad.
Metodología
Se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva en PubMed, desde el brote de COVID-19 hasta
el momento de escribir este artículo. Los términos utilizados de forma individual o combinada para
dicha búsqueda fueron los siguientes: COVID-19, SARS-CoV-2, diagnosis, biomarkers, testing, RT-
PCR, serology and antigen. Las búsquedas duplicadas se eliminaron. Se revisaron estudios
observacionales, artículos de revisión y guías clínicas. Como criterio de inclusión y con el fin de
evaluar la calidad de la evidencia, solo se tuvieron en cuenta los artículos originales.
Distribución de SARS-CoV-2 en los tejidos y fluidos corporales
La carga viral del SARS-CoV-2 difiere según la muestra utilizada y el periodo de la enfermedad.
En este sentido, las muestras respiratorias, sanguíneas y fecales muestran una amplia variación
9
. La
propagación de la infección desde el tracto respiratorio hacia otros tejidos y órganos está relacionada
con la expresión celular de la molécula ACE2, la cual es el receptor que utiliza el virus para invadir
las células
10
. En este contexto, la carga viral en las muestras respiratorias es mayor durante las fases
iniciales de la enfermedad, alcanzando un pico en la segunda semana, seguido de una disminución.
Sin embargo, en la enfermedad grave, la carga viral en muestras respiratorias es más alta en la tercera
y cuarta semanas
11-13
.
QhaliKay. Revista de Ciencias de la Salud. Publicación arbitrada cuatrimestral. ISSN 2588-0608 / Septiembre-Diciembre 2021;5(3):75-88
Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador 77
Es importante considerar que el diagnóstico de neumonías virales como las causadas por el SARS-
CoV-2 implica recolectar la muestra correcta en el momento adecuado. Los coronavirus se han
detectado tanto en muestras del tracto respiratorio superior como inferior. Esto incluye muestras de
garganta, nasofaringe, esputo y líquido bronquial
14
.
Recientemente, se ha informado que los hisopos orofaríngeos (OF) se utilizaron con mucha más
frecuencia que los hisopos nasofaríngeos (NF) en China al inicio del brote de COVID-19; sin
embargo, el ARN del SARS-CoV-2 se detectó sólo en el 32 % de los hisopos OF, lo cual fue
significativamente más bajo que en los hisopos de NF (63 %)
15
. Los centros para el control y la
prevención de enfermedades (CDC) de EE. UU, recomiendan recolectar el hisopo NF. La recolección
de una muestra de OF es de una prioridad más baja y si se recolecta, debe combinarse en el mismo
tubo que el hisopo NF. Además, las muestras de deben colocarse en un medio de transporte universal
o viral
16
.
En general, se recomienda para la detección más sensible de SARS-CoV-2, la recolección y análisis
de muestras de las vías respiratorias superiores e inferiores como esputo o líquido de lavado
broncoalveolar (LBA)
17
. Sin embargo, la recolección de esputo y en particular LBA a través de la
broncoscopia aumenta el riesgo de bioseguridad para los trabajadores de la salud debido a la
generación de aerosoles. La broncoscopia es un procedimiento altamente técnico que requiere
personal bien capacitado y es posible que no esté disponible en muchas partes del mundo
17
.
Comentario inicial sobre las pruebas diagnósticas
El diagnóstico de laboratorio oportuno representa un punto estratégico para interrumpir la
transmisión del SARS-CoV-2, ya que permite identificar a las personas infectadas para el manejo
clínico apropiado en las instalaciones de aislamiento, posibilita el rastreo de contactos y aporta
información epidemiológica y de vigilancia en tiempo real al público para la prevención y el control
de la enfermedad
18
. Existen dos enfoques principales para dicho diagnóstico. En primer lugar, las
pruebas de laboratorio que detectan el SARS-CoV-2 (su ARN o proteínas virales) en muestras
clínicas de personas infectadas, incluidos hisopos nasofaríngeos, esputo, líquido de lavado
broncoalveolar, hisopos orofaríngeos o saliva en menor grado. En segundo lugar, pruebas de
laboratorio que detectan evidencia de la respuesta inmunitaria del hospedador frente al virus
principalmente mediante la detección de anticuerpos IgM e IgG específicos contra el virus
19
.
Prueba de amplificación de ácido nucleico: RT-PCR
La reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa en tiempo real (RT-PCR) es el
ensayo de base molecular que se utiliza a nivel mundial para detectar el ARN del SARS-CoV-2 en
muestras clínicas de pacientes que manifiestan signos y síntomas compatibles con COVID-19
20
. Ha
sido hasta ahora la prueba más utilizada y confiable para el diagnóstico de COVID-19. Se realiza con
hisopos nasofaríngeos u otras muestras del tracto respiratorio superior, incluidos hisopos de garganta
o más recientemente, saliva. El material genético es extraído de las muestras y se utiliza la
transcriptasa inversa para hacer una cadena complementaria de ADN (ADNc) a partir del ARN viral.
Posteriormente, el ADNc se amplifica utilizando la enzima Taq ADN polimerasa. Este material
amplificado luego es detectado mediante sondas fluorescentes específicas de SARS-CoV-2. El flujo
de trabajo general de la prueba RT-qPCR (una variante de la técnica original, que además permite
cuantificar la carga viral), se ilustra en la Figura 1.
Laboratorio clínico y COVID-19. Diagnóstico y biomarcadores asociados con la progresión de la enfermedad
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Figura 1. Flujograma que resume los pasos de la técnica RT-PCR. (1) Recolección de las
muestras del paciente. (2) Extracción del ARN de los fluidos que contienen células infectadas por el
SARS-CoV-2 y purificación. (3) Transcripción y amplificación. (4) El material genético
amplificado es detectado y cuantificado en tiempo real mediante el uso de sondas fluorogénicas.
RT-qPCR: reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa en tiempo real
cuantitativa.
La amplificación selectiva del ácido nucleico se logra mediante el diseño de cebadores específicos
que flanquean regiones de interés que son exclusivas del genoma del SARS-CoV-2 como el marco
de lectura abierta de la replicasa (ORF1a/b), espiga (S), envoltura (E), membrana (M) y nucleocápside
(N)
20
.
Es importante resaltar que los resultados de la RT-PCR utilizando cebadores dirigidos a diferentes
partes del genoma viral pueden verse afectados por la variación de la secuencia del ARN viral.
Además, pueden producirse resultados falsos negativos debido a la evolución viral, o a fallas en la
toma de muestra. Otras limitaciones de esta prueba incluyen el almacenamiento de las muestras, la
purificación de baja calidad del ácido nucleico, el costo y los tiempos de espera
21
.
En la actualidad, las pruebas de RT-PCR disponibles en el mercado mundial, están destinadas a
detectar secuencias de genes ORF1ab, E, N o S en diversas combinaciones. Estas variaciones
dependen del fabricante
21
. El protocolo de la prueba es complejo y costoso, siendo principalmente
adecuado para laboratorios de diagnóstico grandes y centralizados. Las pruebas suelen tener una
duración de 4 a 6 horas. Sin embargo, los requisitos logísticos relacionados con el envío de las
muestras, implican que el tiempo de ejecución sea de 24 horas o más en algunos casos
22
. A pesar de
estas limitaciones, la prueba RT-PCR sigue siendo el método de referencia para el diagnóstico del
SARS-CoV-2. Las muestras deben obtenerse utilizando un hisopo flocado, si está disponible, para
mejorar la recolección y liberación del material celular. Se prefieren los hisopos con mango de
aluminio o plástico. Se deben evitar aquellos que contienen materiales como alginato de calcio,
algodón o madera, debido a que pueden contener sustancias que interfieren con los resultados de la
prueba
23
.
La interpretación adecuada de los resultados de las pruebas de diagnóstico se basa en las
manifestaciones clínicas y la historia epidemiológica del paciente. Por lo tanto, un resultado de
laboratorio positivo significa en la mayoría de los casos que la persona examinada tiene una infección
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activa por SARS-CoV-2 (incluso si no hay signos y síntomas clínicos) y por tal motivo, se considera
infecciosa para los contactos humanos susceptibles
24
. Por el contrario, dos resultados negativos
consecutivos de la prueba indican que el individuo no tiene ARN del SARS-CoV-2 detectable en el
momento del muestreo y no se considera infectado o infeccioso
25
. Sin embargo, es importante aclarar
que los resultados de la prueba RT-PCR deben analizarse con cautela y evaluarse conjuntamente con
la evolución clínica del paciente, dado que la presencia de material genético en las secreciones del
tracto respiratorio no necesariamente tiene relación directa con la viabilidad o infectividad del virus,
ya que se pueden detectar partículas virales inactivas o muertas
26,27
.
Detección de anticuerpos contra el SARS-CoV-2
El conocimiento de la dinámica de la respuesta inmunitaria frente al virus es esencial para formular
pruebas de diagnóstico y estrategias de tratamiento. Los estudios en pacientes con COVID-19
sugieren que la seroconversión, es decir, cuando la concentración de anticuerpos específicos se hace
detectable en la sangre, tiene lugar días después de que la carga viral haya alcanzado un incremento
importante
28
. Por lo tanto, las pruebas serológicas serían menos efectivas en las primeras etapas de la
COVID-19. Esto ha sido confirmado por algunos estudios que informaron sobre la seroconversión de
IgM e IgG en el 50 % de los pacientes una semana después del inicio de los síntomas
29
. Se ha descrito
que el tiempo medio para la detección de IgM e IgG en pacientes con COVID-19 es entre 7 y 14 días,
respectivamente
30
. Otros estudios también revelaron que los niveles de estas inmunoglobulinas eran
significativamente más altos en los casos graves de COVID-19 que en los pacientes con enfermedad
leve o moderada
31
, lo cual sugiere que las pruebas serológicas requieren una alta sensibilidad para
detectar niveles más bajos de anticuerpos en los casos leves.
Los estudios sobre la persistencia de anticuerpos en sangre han revelado que se pueden detectar
niveles altos de IgG durante al menos 49 días después del inicio de los síntomas; mientras que, los
niveles de IgM disminuyen rápidamente el día 35 después de la infección
32
. En la Figura 2, se ilustran
las líneas de tiempo y los niveles máximos de la carga viral en relación con los anticuerpos IgM, IgG
e IgA en sangre. Una mejor comprensión de la cinética del tiempo de respuesta de los anticuerpos en
COVID-19 es crucial para la correcta aplicación de las pruebas serológicas.
Figura 2. Respuestas de anticuerpos y carga viral a lo largo del tiempo después de la infección
por SARS-CoV-2. La figura es una representación simplificada para aumentar la comprensión
general, pero puede variar en diferentes individuos.
Laboratorio clínico y COVID-19. Diagnóstico y biomarcadores asociados con la progresión de la enfermedad
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Existen cuatro tipos principales de pruebas de diagnóstico serológico: la prueba de diagnóstico
rápido (RDT: rapid diagnostic test), el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), el
inmunoensayo de quimioluminiscencia (CLIA) y el ensayo de neutralización
33
. El ensayo de
neutralización es una prueba que utiliza virus vivos y métodos de cultivo celular para determinar si
los anticuerpos del paciente pueden prevenir la infección viral in vitro. Esta prueba debe realizarse
en laboratorios con certificados de bioseguridad necesarios para cultivar células infectadas con
SARS-CoV-2 y tiene un tiempo de obtención de resultados de 3 a 5 días
33
.
Por otra parte, la RDT es una prueba simple y rápida basada en la tecnología de inmunoensayo de
flujo lateral (LFIA). En muchas enfermedades infecciosas, las pruebas inmunocromatográficas
basadas en LFIA (Figura 3) son muy populares para el diagnóstico rápido y fáciles de usar. Se
fundamentan en la migración de la muestra por medio de un flujo lateral a través de una membrana
porosa sobre una almohadilla absorbente. Los analitos son capturados por bio-reconocimiento
específico de los reactivos que se encuentran inmovilizados sobre la superficie de la membrana. Esta
tecnología permite la detección de varios analitos simultáneamente (multiplex). La RDT se puede
realizar como una autoprueba o como una prueba en el “punto de atención” (sistema POC: point-of-
care). Normalmente, las tiras reactivas RDT utilizan una gota de sangre, plasma o suero para detectar
la presencia de anticuerpos del paciente (IgG/IgM). El tiempo para obtener resultados es entre 10 y
20 minutos. Por lo tanto, tiene el potencial de utilizarse en encuestas serológicas a gran escala
34
.
Figura 3. Visión general de la prueba serológica de diagnóstico rápido basada en la tecnología de
inmunoensayo de flujo lateral (LFIA).
El ensayo ELISA es una prueba de laboratorio con un tiempo medio de obtención de resultados de
2 a 5 horas. El ELISA normalmente utiliza una superficie recubierta con antígenos virales específicos
para unirse y detectar los correspondientes anticuerpos presentes en la muestra del paciente (plasma
o suero)
35
. Después de agregar la muestra, los anticuerpos específicos se unirán a estos antígenos
adheridos a la placa, después de lavados, el complejo antígeno-anticuerpo unido se detecta mediante
el uso de un segundo anticuerpo conjugado con una enzima que se une al complejo antígeno-
anticuerpo. Posteriormente, se agrega un sustrato, que reaccionará con el conjugado dando como
resultado un cambio de color. La intensidad del color es una medida cuantitativa del número de
anticuerpos presentes en la muestra. Los ensayos ELISA se pueden encontrar en diferentes formatos,
incluido el ensayo directo, indirecto, competitivo y el más comúnmente utilizado, el ensayo sándwich
(Figura 4)
36
.
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Figura 4. Visión general de la prueba de diagnóstico basada en el ensayo inmunoenzimático
(ELISA). Esta prueba puede presentarse en diferentes formatos basados en las diferencias en la
inmovilización del antígeno y el etiquetado del anticuerpo.
La tecnología CLIA utiliza quimioluminiscencia para cuantificar el nivel de anticuerpos presentes
en la muestra
37
, sigue un concepto similar al ELISA al aprovechar la alta afinidad de unión entre los
antígenos virales y los anticuerpos del huésped; sin embargo utiliza sondas químicas que producen
emisión de luz a través de una reacción química para generar una señal positiva y tiene un tiempo
medio de obtención de resultados de 1 a 2 horas
38,39
. En este contexto, los antígenos del SARS-CoV-
2 se conjugan con isotiocianato de fluoresceína y se unen a partículas magnéticas. Los anticuerpos de
la muestra se unen a los antígenos y luego se visualizan mediante quimioluminiscencia utilizando un
anticuerpo de detección. Las ventajas de CLIA incluyen la alta intensidad de la señal, la ausencia de
emisiones interferentes y la alta estabilidad de los reactivos
39
.
A diferencia de LFIA, que genera solo resultados cualitativos, ELISA y CLIA arrojan resultados
cuantitativos. Para cualquier método serológico, los resultados falsos positivos debidos a la
reactividad cruzada son poco frecuentes, con una especificidad informada que oscila entre el 96 y 100
%
40
. En un metanálisis reciente, la sensibilidad combinada de LFIA fue 78 % (intervalo de confianza
(IC) del 95 %, 71-83 %), del ELISA 86 % (IC 95%, 82-89 %) y de CLIA 92 % (IC 95 %, 86-95 %)
40
.
Test rápidos para la determinación de antígenos de SARS-CoV-2
Además de la detección de anticuerpos, un número creciente de estudios se centra en la detección
de antígenos. Los kits de detección de antígenos del SARS-CoV-2 informados hasta el momento
detectan principalmente la proteína N. Hasta la fecha, solo se ha desarrollado un pequeño número de
ensayos de flujo lateral (LFIA) de detección de antígenos. Estos ensayos utilizan un principio de flujo
lateral como se describió previamente, la diferencia es que la muestra contiene el antígeno a
investigar. Dicha muestra, a veces asistida por un buffer de funcionamiento, viaja a través de la
almohadilla de conjugado y se une con el anticuerpo de detección de SARS-CoV-2 marcado, fluyendo
a través de una membrana analítica rayada con un anticuerpo de captura
41
.
Es importante acotar que el antígeno o los antígenos detectados sólo se expresan si el virus se está
replicando activamente. Por lo tanto, estas pruebas pueden utilizarse para identificar una infección
aguda o temprana. A diferencia de las muestras de suero, plasma y sangre utilizadas para la detección
serológica, las muestras utilizadas para la detección de antígenos son hisopos faríngeos y
nasofaríngeos, los cuales deben tratarse con el buffer de extracción de proteínas que se proporciona
en los kits antes de la detección
41
.
En conjunto, la sensibilidad de la detección de antígenos mediante este método es relativamente
baja y, con frecuencia, la poca prevalencia de muestras de alta carga viral limita aún más el uso de la
detección rápida de antígenos en entornos clínicos
42,43
.
Laboratorio clínico y COVID-19. Diagnóstico y biomarcadores asociados con la progresión de la enfermedad
Pedreañez, Robalino, Muñoz, Tene
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Biomarcadores útiles para evaluar la progresión de COVID-19
Las principales pruebas de laboratorio solicitadas rutinariamente para los pacientes con COVID-
19 incluyen hemograma completo, ensayos que investigan las cascadas de la coagulación y
fibrinólisis como el tiempo de trombina (TP), tiempo parcial de tromboplastina (TPT) y dímeros-D.
Además, parámetros relacionados con la inflamación tales como la velocidad de sedimentación
globular (VSG), proteína C reactiva (PCR), ferritina y procalcitonina, debido a la capacidad potencial
del virus para dañar gravemente varios órganos vitales como el corazón, el hígado y los riñones
44
. El
análisis de ciertos factores bioquímicos como las enzimas hepáticas, creatinina, lactato
deshidrogenasa, troponina cardíaca, entre otros, son una forma apropiada para que los médicos
evalúen las actividades funcionales de estos órganos
44
.
Marcadores hematológicos
Los biomarcadores hematológicos que se utilizan para estratificar a los pacientes con COVID-19
incluyen el recuento de leucocitos, recuento de linfocitos, recuento de neutrófilos, cálculo del índice
de neutrófilos-linfocitos (INL) y recuento de plaquetas. Se ha reportado que el valor del recuento de
células sanguíneas y los porcentajes diferenciales de linfocitos y neutrófilos de pacientes con COVID-
19 severo versus moderado y leve indican que la linfopenia es un hallazgo destacado en la mayoría
de los pacientes con COVID-19 severo. Adicionalmente, algunos estudios han informado un mayor
número de neutrófilos. En particular, el recuento total de leucocitos varía significativamente de
acuerdo a la severidad de la enfermedad, lo que puede reflejar el predominio de linfopenia o
neutrofilia. En conjunto, la disminución de los linfocitos acompañada de trombocitopenia leve se
encuentra entre las alteraciones hematológicas más comunes de los pacientes con COVID-19
45
.
En este contexto Yang et al
46
, informaron linfopenia en el 80 % de los pacientes adultos con
COVID-19 en estado crítico, mientras que Chen et al
47
reportaron esta condición solo en el 25 % de
los pacientes con infección leve. Estas observaciones sugieren que la linfopenia se asocia con la
gravedad de la infección. Adicionalmente, el índice neutrófilo-linfocito (INL), un parámetro que se
calcula simplemente por la relación entre el recuento de neutrófilos dividido entre el recuento de
linfocitos, se ha descrito como un factor de riesgo de enfermedad grave
48,49
. Al respecto, estudios
previos han indicado que un valor de INL por debajo de 3 está asociado con una mejoría clínica
mientras que, un valor por encima de 4 se asocia con una alta probabilidad de ingreso a la unidad de
cuidados intensivos (UCI)
50
. La elevación del INL puede deberse al incremento de citocinas
proinflamatorias, el aumento de neutrófilos y la regulación al alza de genes implicados en la vía de
muerte celular de linfocitos, causada por el mecanismo de infección por SARS-CoV-2
51
.
Por otra parte, el recuento de plaquetas, un biomarcador simple, económico y de fácil acceso
también se ha asociado con la gravedad de la enfermedad y el riesgo de mortalidad
52
, es por ello que
se ha adoptado rápidamente como un biomarcador potencial para COVID-19. Se ha informado que
el número de plaquetas se redujo significativamente en los pacientes con COVID-19 y fue menor en
los pacientes que no sobrevivieron en comparación con los sobrevivientes
53
.
Un trabajo de investigación en el que participaron 1 099 pacientes de 31 provincias en China
informó que el 82,1 % de los pacientes tuvo linfopenia, el 36,2 % trombocitopenia y el 33,7 %
leucopenia. Estas alteraciones hematológicas fueron más significativas en los casos graves
54
. Otro
estudio realizado en Beijing, reportó que el 72,5 % de los pacientes desarrolló trombocitopenia
55
.
Asimismo, de acuerdo a los datos reportados de 41 pacientes en un hospital en Wuhan, el 5 % de
ellos tuvo trombocitopenia al ingreso
9
. Los mecanismos por medio de los cuales el SARS-CoV-2
interfiere con el sistema hematopoyético no están claros. Se han hipotetizado tres mecanismos que
podrían estar implicados en este fenómeno: infección directa de las células de la médula ósea por el
virus e inhibición de la síntesis de plaquetas, destrucción de plaquetas por parte del sistema
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inmunológico y agregación plaquetaria en los pulmones, lo que resulta en la formación de
microtrombos y consumo de plaquetas
56
.
Marcadores bioquímicos e inflamatorios
Desde el punto de vista de los marcadores bioquímicos, se ha descrito un incremento significativo
en las concentraciones de bilirrubina total y creatinina, junto con la ferritina sérica en los no
sobrevivientes en comparación con los sobrevivientes
46
. Además, dada la fuerte asociación entre los
cuadros de tromboembolismo y COVID 19 y, en menor medida, la lesión miocárdica; el dímero-D y
los marcadores cardíacos son cruciales en la monitorización del paciente con COVID-19
57
. En este
sentido, se ha indicado que los marcadores de lesión muscular y, en particular, cardíaca se elevan en
pacientes con COVID-19 grave y mortal. Al respecto, estudios previos han indicado, que los no
sobrevivientes tenían niveles de troponina cardíaca significativamente más altos en comparación con
los sobrevivientes, lo que probablemente se deba tanto a la miocarditis viral como a la lesión cardíaca
por progresión de la enfermedad hacia la insuficiencia orgánica múltiple (IOM). En esta última, la
elevación significativa de otros parámetros bioquímicos como las enzimas hepáticas (alanina
aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) se asocian con cambios críticos en los
parámetros de la función hepática y renal
58
.
Otro parámetro sensible de la respuesta inflamatoria es la PCR, la cual se encuentra
significativamente elevada en las fases iniciales de la infección por SARS-CoV-2 y es considerada
un predictor temprano de COVID-19 grave
59
. Junto con la PCR, otros biomarcadores inmunológicos
como la interleucina 6 (IL-6) y la ferritina sérica aumentan significativamente en los cuadros de
COVID-19 severo
60
. Estos parámetros no solo parecen estar relacionados con la gravedad de la
enfermedad sino también con la mortalidad. En un estudio retrospectivo, los no sobrevivientes tenían
concentraciones más altas de IL-6, ferritina y PCR en comparación con los pacientes que
sobrevivieron a la infección por SARS-CoV-2
57
. Por otra parte, se ha reportado que la PCR aumenta
significativamente en las fases iniciales de la infección en pacientes con COVID-19 grave. También
antes de que aparezcan indicaciones de hallazgos críticos en las imágenes de las tomografías
computarizadas (TC). Los autores también informaron mediante análisis de correlación que la PCR
(R= 0,62; p <0,01), la VSG (R= 0,55; p <0,01) y el INL (R= 0,49; p<0,01) se correlacionaron
positivamente con las puntuaciones de gravedad en las TC
59
.
La enzima lactato deshidrogenasa (LDH), también es considerada un marcador predictivo muy
importante en la infección por SARS-CoV-2. Al respecto, los pacientes que desarrollan un cuadro
severo de COVID-19, poseen altos niveles de esta enzima en su sangre. La LDH está ubicada en el
citoplasma celular y se libera al exterior al romperse la membrana plasmática. Por lo tanto, es un
parámetro indicativo de daño tisular
61
.
Adicionalmente, la procalcitonina (PCT) es otro parámetro de gran interés. Es una glicoproteína
desprovista de actividad hormonal que en circunstancias normales se produce en las células C de la
glándula tiroides. En los seres humanos sanos, los niveles de PCT son indetectables (<0,1 ng/mL).
Sin embargo, durante una infección grave con manifestaciones sistémicas, la concentración de PCT
puede superar los 100 ng/mL, producidos principalmente por tejido extratiroideo
62
. Aunque su acción
biológica se desconoce en gran medida, las homologías de secuencia entre la PCT y otras citocinas
proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), IL-6, entre otras, apoyan la
hipótesis de que la PCT es un mediador de la inflamación
63
.
En cuanto a los pacientes con COVID-19. Estudios indican que los casos graves experimentan un
incremento de PCT en comparación con los casos leves o moderados
64
. El aumento de los valores de
PCT se ha asociado con un riesgo casi cinco veces mayor de infección grave por SARS-CoV-2 (odds
ratio (OR): 4,76; IC del 95%: 2,74–8,29)
65
.
Un estudio retrospectivo que evaluó una corte de 799 pacientes (113 de los cuales fallecieron) con
COVID-19 reveló que los no sobrevivientes tenían concentraciones de PCR, LDH, dímero-D, PCT y
Laboratorio clínico y COVID-19. Diagnóstico y biomarcadores asociados con la progresión de la enfermedad
Pedreañez, Robalino, Muñoz, Tene
84 Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador
ferritina mucho mayores en sangre en comparación con los pacientes recuperados: Media [Rango
inter cuartil (IQR)]; PCR: 113,0 mg/L (69,1-168,4) vs. 26,2 mg/L (8,7-55,8); LDH: 564,5 U/L (431,0-
715,8) vs. 268,0 U/L (214,3-316,5); dímero-D: 4,6 ug/mL (1,3-21) vs. 0,6 ug/mL (0,3-1,3); PCT: 0,33
ng/mL (0,14-0,65) vs. 0,05 ng/mL (0,03-0,08); Ferritina: 1418,3 ug/L (915,4-2236,2) vs. 481,2 ug/L
(265,1-871,5). También las concentraciones de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa,
bilirrubina total, fosfatasa alcalina y γ-glutamil transpeptidasa fueron marcadamente más altas en
pacientes fallecidos cuando se compararon con los pacientes recuperados
66
.
En la Figura 5 se ilustra un resumen de los métodos de laboratorio más utilizados para el
diagnóstico, así como, los principales biomarcadores empleados para evaluar la progresión de la
COVID-19.
Figura 5. Representación esquemática de los métodos analíticos más utilizados para la detección
del SARS-CoV-2 y de los principales biomarcadores que se alteran durante el desarrollo de la
enfermedad y permiten monitorear su evolución hacia un cuadro severo.
Conclusiones
El papel del laboratorio clínico es determinante en el manejo de esta pandemia. Actualmente, existe
una variedad de pruebas basadas en ácidos nucleicos, antígenos y anticuerpos disponibles para la
detección de la infección por SARS-CoV-2. Si bien las pruebas basadas en ácidos nucleicos o las
pruebas de detección de antígenos se utilizan con fines diagnósticos, las pruebas de detección de
anticuerpos pueden utilizarse para evaluar la exposición al virus o para la serovigilancia poblacional.
Estas pruebas varían ampliamente en cuanto a sensibilidad, y es clave comprender la evolución de la
enfermedad y la distribución del virus en los diferentes tejidos. Actualmente, RT-PCR sigue siendo
la técnica de primera línea y el método de referencia para la detección de la infección por SARS-
CoV-2. Sin embargo, debido a la capacidad limitada de los laboratorios para la realización de pruebas
moleculares, aunado al elevado tiempo de respuesta, otras pruebas pueden servir como una modalidad
de detección alternativa para el cribado de la infección por SARS-CoV-2.
Por otra parte, la identificación y cuantificación de biomarcadores que permitan predecir
rápidamente la progresión de la enfermedad es de especial importancia, pues mejoraría el manejo
clínico y la prevención de complicaciones graves. En este sentido, la alteración de los parámetros
hematológicos (recuento de linfocitos, recuento de neutrófilos, recuento de plaquetas e INL) y la
elevación de marcadores proinflamatorios y bioquímicos (PCR, IL-6, PCT, dímero-D, enzimas
hepáticas, ferritina, LDH) se correlacionan con un mal pronóstico en pacientes con COVID-19 y, por
lo tanto, pueden usarse como parámetros útiles para evaluar el curso de la enfermedad.
QhaliKay. Revista de Ciencias de la Salud. Publicación arbitrada cuatrimestral. ISSN 2588-0608 / Septiembre-Diciembre 2021;5(3):75-88
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Conflictos de interés
Los autores declaran no tener conflictos de interés.
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