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Análisis de caso Mayo-Agosto 2022;6(2):1-11
https://doi.org/10.33936/qkrcs.v6i2.4460
Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador 1
Uso de bevacizumab en la telangiectasia hemorrágica hereditaria: reporte de caso
Use of bevacizumab in hereditary hemorrhagic telangiectasia: case report
Darío González Viñas
1
* Faragó Esteban Martín
2
Tayli Eumiliana Medrano Baque
3
André Alessandro De Mori Gómez
4
Holger Heraldo Murillo Alava
5
Ingrid Mariela Toapanta Rea
6
Resumen
La telangiectasia hemorrágica hereditaria es un trastorno autosómico dominante que conduce a la formación
de vasos sanguíneos displásicos en las superficies mucocutáneas, también pueden desarrollarse dentro de los
órganos internos, como los pulmones, cerebro, hígado y tracto gastrointestinal. No existe tratamiento médico
específico, sin embargo, estudios off label utilizan anticuerpos monoclonales como el bevacizumab para
inhibir la angiogénesis. Con el objetivo de demostrar la eficacia del bevacizumab en la reducción y
desaparición de las telangiectasias en los diferentes órganos, se presenta el caso de una paciente femenina de
46 años con diagnóstico de telangiectasia hemorrágica hereditaria desde diciembre del 2019, al presentar
heces con estrías de sangre roja rutilante, melena y epistaxis de moderada a severa intensidad. Al examen
físico se constatan múltiples telangiectasias en piel, mucosa bucal, en ambas áreas de Kiesselbach de las fosas
nasales,mucosa gástrica, colon y malformaciones arteriovenosas hepáticas. Se inicia tratamiento con
bevacizumab demostrándose una mejoría evidente de la epistaxis, mantenimiento de la hemoglobina sin
necesidad de suplementos de hierro o transfusiones, así como disminución del número de telangiectasias en
el tracto gastrointestinal superior e inferior. Las malformaciones vasculares hepáticas disminuyen en tamaño
e incluso una de ellas desaparece. Existe recaída al sexto mes sin el tratamiento. Se propone tratamiento
continuo a bajas dosis y seguimiento estricto de la paciente.
Palabras clave: telangiectasia hemorrágica hereditaria; bevacizumab; malformación arteriovenosa.
Abstract
Hereditary hemorrhagic telangiectasia, is an autosomal dominant disorder that leads to the formation of
dysplastic blood vessels on mucocutaneous surfaces, it can also develop within internal organs, such as the
lungs, brain, liver, and gastrointestinal tract. There is no specific medical treatment, however, off-label studies
use monoclonal antibodies such as bevacizumab to inhibit angiogenesis. In order to demonstrate the efficacy
of bevacizumab in the reduction and disappearance of telangiectasias in different organs, we report a 46-year-
old female patient diagnosed with hereditary hemorrhagic telangiectasia since December 2019. She complains
of bloody stools, melena and epistaxis of moderate to severe intensity. Physical examination revealed multiple
telangiectasias in the skin, buccal mucosa, in both Kiesselbach's areas of the nostrils, gastric mucosa, colon,
and hepatic arteriovenous malformations. Treatment with bevacizumab was started, showing an evident
improvement in epistaxis, maintenance of hemoglobin without the need for iron supplements or transfusions,
as well as a decrease in the number of telangiectasias in the upper and lower gastrointestinal tract. Hepatic
vascular malformations decrease in size and even one of them disappears. There is relapse at the sixth month
without treatment. Continuous treatment at low doses and strict follow-up of the patient is proposed.
Keywords: hereditary hemorrhagic telangiectasia; bevacizumab; arteriovenous malformation.
*Dirección para correspondencia: dariogonzalezvinas@gmail.com
Artículo recibido el 26-02-2022. Artículo aceptado el 30-04-2022. Artículo publicado el 28-06-2022
Fundada 2016 Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad Técnica de Manabí, Ecuador.
1
Depto. de Medicina Interna, Hospital Especialidades Portoviejo, Manabí, Ecuador, dariogonzalezvinas@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-4542-9615
2
Depto. de Otorrinolaringología, Hospital Especialidades Portoviejo, Manabí, Ecuador, emfarago@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-1421-0020
3
Depto. de Gastroenterología, Hospital Especialidades Portoviejo, Manabí, Ecuador, taylimedrano@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-8437-3282
4
Depto. de Imagenología, Hospital Especialidades Portoviejo, Manabí, Ecuador, drandredemori@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-7495-2432
5
Depto. de Hematología, Hospital Especialidades Portoviejo, Manabí, Ecuador, holger.hemato2018@yahoo.com, https://orcid.org/0000-0001-5737-5426
6
Depto. de Genética, Hospital Especialidades Portoviejo, Manabí, Ecuador, ingrid.mtr@hotmail.com, https://orcid.org/0000-0002-5823-9239
Uso de bevacizumab en la telangiectasia hemorrágica hereditaria: reporte de caso
González, Martín, Medrano, De Mori, Murillo, Toapanta
2 Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador
Introducción
La telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) o síndrome de Rendú Osler Weber es un trastorno
autosómico dominante que conduce a la formación de vasos sanguíneos displásicos en las superficies
mucocutáneas. Las telangiectasias displásicas y las malformaciones arteriovenosas (MAV) también
pueden desarrollarse con frecuencia dentro de los órganos internos, como los pulmones, cerebro,
hígado y tracto gastrointestinal
1,2
. Se considera una enfermedad rara, con una prevalencia de 1/5000
o 1/10 000 nacimientos con diferencias según el área geográfica. No parece haber discriminación por
raza, edad o sexo entre las personas afectadas
3
. Hasta ahora se han identificado 5 supuestos genes
causantes de la enfermedad de HHT, pero el cribado genético está disponible clínicamente para solo
3 de estos: ENG que codifica a la endoglina (HHT tipo 1), codificación ACVRL1 ALK-1 (HHT tipo
2) y MADH4 que codifica SMAD4 (síndrome combinado de HHT y síndrome de poliposis juvenil),
que predispone a los pacientes tanto a HHT como a pólipos juveniles del tracto gastrointestinal,
especialmente el colon y el estómago, con un alto riesgo de transformación maligna
4-6
. Otro factor
que puede contribuir a la gravedad de los sangrados es explicado por un endotelio anormal capaz de
provocar una síntesis defectuosa del Factor Von Willebrand (VWF) favoreciendo una hemorragia
prolongada. Existen informes de familias afectadas tanto por la enfermedad de Von Willebrand
(EvW) como por HHT, presumiendo la posible relación entre las dos enfermedades, que se ha
estudiado en informes de casos publicados. Se ha identificado una posible mutación de la EvW de
tipo IIA (IIe865 a Thr) en las familias afectadas
7
.
La epistaxis es el síntoma más común de HHT y la telangiectasia mucocutánea el signo clave.
Desafortunadamente, la HHT a menudo no se diagnostica y, por lo tanto, familias enteras desconocen
las pruebas de detección y el tratamiento disponible, y los niños y adultos desarrollan
innecesariamente un accidente cerebrovascular o una hemorragia que amenaza la vida
8
. El
diagnóstico es clínico basado en los criterios de Curazao
9
(Tabla 1).
Tabla 1. Criterios de Curazao para el diagnóstico de telangiectasia hemorrágica hereditaria
9
Criterios
Epistaxis espontánea y recurrente.
Telangiectasias en sitios característicos (labios, cavidad oral, dedos, nariz).
Lesiones viscerales, telangiectasias gastrointestinales (con o sin sangrado) o
MAV (pulmonares, hepáticas, cerebrales).
Historia familiar de primer grado con diagnóstico de THH.
Clasificación de la enfermedad
Definitiva: si existen al menos tres criterios presentes.
Probable: si existen dos criterios presentes.
Poco probable: si existen menos de dos criterios presentes.
MAV: malformaciones arteriovenosas; THH: telangiectasia hemorrágica hereditaria.
Las pruebas genéticas en HHT se utilizan para facilitar el diagnóstico en familiares no afectados (a
menudo niños y adultos jóvenes) que no pueden ser excluidos clínicamente y en pacientes con posible
HHT en quienes una prueba genética positiva sería confirmatoria permitiendo aclarar la mutación
específica en una familia. Las técnicas genéticas actualmente disponibles tienen una tasa de detección
de mutaciones de aproximadamente el 85 %. Por lo anterior comentado, se plantea que la incapacidad
de detectar una mutación causal en una familia no excluye la enfermedad porque es posible que no
se encuentren mutaciones en aproximadamente el 15 % de los pacientes
10,11
. Existen medios de apoyo
diagnóstico como la ecosonografía Doppler abdominal, angio-tomografía axial computarizada
(angio-TAC) o angio-resonancia magnética hepática contrastada para las alteraciones hepáticas, así
como de angio-TAC cerebral y pulmonar para las MAV en dichos órganos específicos. Las
QhaliKay. Revista de Ciencias de la Salud. Publicación arbitrada cuatrimestral. ISSN 2588-0608 / Mayo-Agosto 2022;6(2):1-11
Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador 3
alteraciones digestivas se visualizan mediante estudio endoscópico tanto superior como inferior y
para las porciones más distales del intestino delgado la cápsula endoscópica o la enteroscopía.
Las opciones de tratamiento son individualizadas y es mejor agruparlas por medidas locales
(neurocirugía, radio intervención, cirugías en la rama otorrinolaringológica) y sistémicas. No existen
tratamientos médicos específicos para estos pacientes dado los pocos ensayos aleatorizados en esta
área. En su mayoría continúan siendo valorados según los reportes de caso o serie de casos en la
literatura. El sangrado crónico es principalmente de la nariz y el tracto gastrointestinal, con anemia
por deficiencia de hierro observándose en casi el 30 % de los pacientes, lo que requiere transfusiones
de hierro y/o sangre para mantenerse al día con las pérdidas continuas.
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al factor de crecimiento del endotelio
vascular (VEGF), factor clave de la vasculogénesis y la angiogénesis, inhibiendo así la unión de este
a sus receptores VEGFR-1 y VEGFR-2, por lo tanto, inhibe la proliferación de células endoteliales y
su crecimiento provocando la regresión de los vasos existentes y aumentando la muerte de dichas
células
12,13
. Es considerado agente biológico diana específico e inicialmente fue concebido para el
tratamiento de enfermedades oncológicas reconociendo las características específicas de las células
tumorales, actuando directamente sobre proteínas o mecanismos implicados en la proliferación y
crecimiento de las células tumorales
14
. Las principales neoplasias tratadas son el carcinoma
metastásico de colon o recto, cáncer de mama metastásico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer
de células renales avanzado y/o metastásico, cáncer de ovario epitelial, trompa de Falopio y peritoneal
primario.
Actualmente aprobado por la Food and Drug Administration en combinación con otros fármacos
como el atezolizumab para el tratamiento del hepatocarcinoma. Las recomendaciones de la ficha
técnica es continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta toxicidad
inaceptable en casos de tumoraciones
15,16
.
Con el paso del tiempo este fármaco se ha empleado en otras afecciones no tumorales como uso
off-label, siendo igualmente efectiva según su mecanismo de acción. Se han realizado reportes en la
literatura de su utilización y mejoría en la retinopatía del prematuro
17
y en la HHT en sus inicios con
efecto local mediante infiltración directa en la submucosa sangrante
18
. Hasta el día de hoy no existe
un tratamiento ideal que permita controlar completamente las epistaxis, sin recurrir a procedimientos
quirúrgicos invasivos que alteren la anatomía y fisiología nasal
19
. De igual manera, se reporta el uso
terapéutico sistémico en la HHT con efectos favorables. Se considera que es un fármaco que
continuará en investigación por varios años y sin duda alguna se demostrará el beneficio en diferentes
patologías no tumorales.
Por lo anteriormente expuesto, se plantea la utilidad de dicho fármaco en la patología en cuestión
demostrando la reversión de las malformaciones vasculares y el control de los síntomas. Es sin duda
una molécula novedosa y prometedora que permite realizar una acción directa en los individuos con
afectación orgánica de la enfermedad, brindando la oportunidad a esta paciente de prevenir el
trasplante hepático a corto plazo y que tampoco es solución definitiva. Para la publicación de este
caso se contó con el consentimiento informado de la paciente, basado en los principios del respeto a
los derechos humanos, privacidad y confidencialidad.
Presentación de caso
Paciente de 46 años a quien se realizó diagnóstico HHT en diciembre del año 2019 tras su ingreso
al Hospital Especialidades de Portoviejo por presentar heces con estrías de sangre roja rutilante,
melena y epistaxis de moderada a severa intensidad. La epistaxis comenzó desde los 12 años de forma
aislada, pero fue aumentando en intensidad y frecuencia hasta alcanzar los 36 años cuando empezó a
acudir en varias ocasiones al área de emergencia para poder detener el sangrado. Refería menstruación
abundante y lesiones en piel como puntos rojos que fueron desarrollándose a lo largo de su vida.
Uso de bevacizumab en la telangiectasia hemorrágica hereditaria: reporte de caso
González, Martín, Medrano, De Mori, Murillo, Toapanta
4 Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador
Recibió tratamiento con hierro parenteral u oral durante varios meses y de forma intermitente, así
como transfusiones de sangre en múltiples ocasiones.
Al examen físico se detectaron múltiples telangiectasias en piel diseminadas en la región de la cara,
los miembros superiores e inferiores, tronco, mucosa oral (lengua y labios) y nasal (Figura 1).
Figura 1. Telangiectasias en piel y mucosa diseminadas.
Fue intervenida por otorrinolaringología en dos ocasiones distintas. En el seguimiento en consulta
externa, continuaban los sangrados a pesar del tratamiento con apoyo de fibrinolítico (ácido
tranexámico). Por este motivo y bajo los criterios del colectivo médico en atención a la paciente, se
decidió comenzar tratamiento con bevacizumab. Se utilizó una dosis inicial de 2,5 mg/kg cada 15
días las primeras cuatro dosis para luego continuar con dosis de mantenimiento de 5 mg/kg cada 21
días durante tres meses (4 dosis). Durante el tratamiento se administraron suplementos de hierro y
ácido fólico los dos primeros meses. Fue disminuyendo la cuantía del sangrado y la frecuencia en el
primer mes. La gingivorragia se eliminó y el sangrado ginecológico se normalizó. No requirió
ingreso, aplicación de hemoderivados o transfusión. Los valores de laboratorios no mostraron
diferencias durante el tratamiento, pero fue necesario la utilización de hierro parenteral a los 6 meses
de terminado el bevacizumab (Tabla 2).
Tabla 2. Comportamiento de la biometría hemática desde el inicio del tratamiento con
bevacizumab
Análisis de
laboratorio/Fecha
4/12/2020
18/01/2021
22/02/2021
13/08/2021
21/10/2021
Hematíes (x10
6
/mm
3
)
5,08
5,26
5,47
5,21
5,81
HB (g/dL)
10,7
11,0
11,3
10,4
13,3
VCM (fL)
69,3
67,5
67,4
64,1
72,5
HCM (pg)
21,1
20,0
20,7
19,9
22,9
Observación
Con
tratamiento
férrico vía
oral.
Con
tratamiento
férrico vía
oral.
Sin
tratamiento
férrico vía
oral.
Cuatro meses
después del
término del
bevacizumab.
Luego de la
aplicación de
hierro sérico
parenteral.
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No tuvo eventos adversos durante o posterior a la administración del fármaco. La paciente al
segundo mes de la suspensión del fármaco comenzó con los sangrados y aumentó de frecuencia e
intensidad con los meses siendo el pico máximo al quinto mes. Requirió las primeras dosis de hierro
parenteral al sexto mes de abandono del fármaco.
Valoración por otorrinolaringología
Asistida por primera ocasión el 23 de noviembre de 2018 por presentar epistaxis de cuantiosa
cantidad a repetición. Al examen físico se constató múltiples telangiectasias en ambas áreas de
Kiesselbach de las fosas nasales. Se realizó rinofibrolaringoscopa diagnóstica constatando lesiones
vasculares en mucosa septal, se procedió a biopsiar, el resultado reportó mucosa respiratoria con
revestimiento metaplsico escamoso inmaduro y maduro con cambios regenerativos con células
atpicas y mitosis a nivel del estrato medio y basal, con aspecto de exocitosis neutroflica, ausencia
de inflamación granulomatosa: papiloma sinonasal, inflamación crónica activa inespecífica asociada.
Tras una nueva consulta en febrero de 2019, se requirió electrocauterización de las lesiones nasales
activas. Se combina terapéutica con ácido tranexámico. Se reevaluó en octubre y diciembre del 2019
por persistencia del cuadro clínico donde se efectuó otra electrocauterización y se discutió en
colectivo definiendo el diagnóstico planteado de HHT. La paciente no requirió otro tratamiento tópico
invasivo durante el tratamiento con bevacizumab.
Valoración por gastroenterología
Durante el ingreso en diciembre 2019 como parte del estudio de hemorragia digestiva (melena y
hematoquecia) asociada a anemia con antecedentes de ectasias vasculares a nivel nasal, se realizó un
estudio videoendoscópico superior e inferior. En la gastroduodenoscopía se identificó múltiples
ectasias vasculares de 5 mm en todas las porciones de estómago, gastropatía inflamatoria y en área
de bulbo duodenal se observaron 3 ectasias vasculares una de ellas con sangrado activo. La
colonoscopía evidenció múltiples ectasias vasculares en colon descendente y sigmoide. Se aplicó
terapéutica con argón plasma (APC) de ectasias vasculares, en estómago, bulbo y duodeno sin
complicaciones. Posteriormente se procedió a realizar estudio con cápsula endoscópica para
visualizar el resto del intestino y se encontró ectasia vascular en íleon proximal inactiva y pólipo
pediculado en yeyuno distal.
Al cuarto mes de la aplicación del tratamiento con bevacizumab se realizó una reevaluación
endoscópica, evidenciándose en cuerpo gástrico, dos ectasias vasculares de 5 mm de diámetro
aproximadamente (Figura 2), úlcera en salami en antro gástrico FORREST III, lesión plana de aspecto
polipoideo en fundus; bulbo y segunda porción duodenal con dos ectasias vasculares que midieron 3
mm de diámetro aproximadamente.
Figura 2. Ectasias vasculares de 5 mm de diámetro aproximadamente en el cuerpo gástrico
(flecha negra).
En la colonoscopía se aprecia una ectasia vascular en colon sigmoide de 5 mm de diámetro y
mantiene hemorroides grado II. La mucosa visualmente pálida en ambos estudios. Se observó una
Uso de bevacizumab en la telangiectasia hemorrágica hereditaria: reporte de caso
González, Martín, Medrano, De Mori, Murillo, Toapanta
6 Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador
evidente mejoría clínica y endoscópica ya que no volvió a presentar signos de hemorragia digestiva,
el número de ectasias vasculares disminuyó en relación a los estudios realizados de forma inicial y
no presentó sangrado activo.
Valoración por imagenología
El resultado de la ecosonografía Doppler abdominal en febrero 2020 se muestra en la Figura 3. Se
realizó una resonancia magnética hepática contrastada en el mes de febrero del año 2020 que es
comparada con su homóloga realizada en el mes de mayo del año 2021, un mes después de terminado
el tratamiento con el bevacizumab (Figura 4).
Figura 3. En (a) se aprecia dilatación del tronco celíaco (cruz negra), de la arteria intrahepática y
extrahepática (flecha color café) y la arteria esplénica con un diámetro de 8 mm (triángulo negro).
Hacia el segmento 7 se observa lesión nodular hipoecogénica, constituida por vasos sanguíneos
tortuosos con forma de ovillo que al estudio espectral presentan un flujo turbulento, con un patrón
intermedio entre el arterial y el venoso que recuerda las fístulas arteriovenosas (flecha negra). Los
flujos son de alta resistencia y altas velocidades, las cuales superan los 90 cm/s (b).
Otros estudios imagenológicos realizados fueron Rx de tórax, TAC de cráneo y de tórax simple y
contrastado, así como procedimientos de broncoscopía que no demostraron alteraciones vasculares a
esos niveles.
Valoración clínica-hematológica
Evolución muy favorable con el bevacizumab referente a la disminución de la frecuencia e
intensidad del sangrado gingival y nasal. No se reportaron variantes de sangrado digestivo,
requerimiento de transfusión sanguínea o suplemento de hierro luego del tratamiento con el fármaco
hasta la recaída a los 6 meses cuando de forma paulatina inicia nuevamente su cuadro clínico florido.
La paciente nunca desarrolló fenómenos trombóticos ni en sus antecedentes familiares se ha
constatado. No tuvo efectos adversos a la medicación como hipertensión, cardiotoxicidad o sangrado
paradójico durante su utilización. Se realizó la cuantificación de la actividad del VWF el cual fue del
125 % (rango de referencia para grupo sanguíneo ¨O¨ entre 40,6-122,0) lo cual indica que más que
un déficit o trastorno en su síntesis, existe un ligero aumento posiblemente relacionado con la
actividad de los sangrados de las fosas nasales que presentó la paciente.
Valoración genética
Actualmente se considera difícil poder realizar pruebas genéticas para este tipo de patologías y
definir mutaciones específicas. Sin embargo, se tiene como respaldo que es una de las pocas
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Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador 7
enfermedades mutacionales que no necesariamente necesita estudios del adenoma o moleculares para
definir el diagnóstico ya que, con los criterios de Curazao, con los cuales la paciente cumplió, son
confirmatorios del diagnóstico planteado.
Figura 4. Comparación entre las resonancias magnéticas hepáticas contrastadas en secuencias T1
con gadolinio y T2 con técnica de vuelo antes (a) y después del tratamiento (b). En el sistema
arterial, la arteria hepática derecha tiene un diámetro de 9,95 mm y la izquierda 10,9 mm de
diámetro (1a), mientras que en 1b las mismas miden 5.72 y 6.18 mm de diámetro, respectivamente.
El sistema venoso muestra las venas suprahepáticas derecha, media e izquierda, con medidas de
14,2; 13,0 y 18,0 mm; respectivamente (2a), mientras que después del tratamiento las medidas son
10,9; 10,2 y 11,7 mm; respectivamente (2b). En el segmento hepático 7 se observa hallazgo
sugestivo de MAV (3a) la cual no se observa posteriormente (3b). En base a lo anterior se puede
apreciar la excelente evolución imagenológica.
Luego del diagnóstico, a la paciente se decidió valorar al resto de los 3 hijos en consulta externa.
Se identificó que dos de ellos presentan epistaxis desde la adolescencia y las mismas lesiones de piel
y mucosa que la madre. Se clasificó así en el mismo complejo sintomático y diagnóstico de la madre.
La hija mayor, afectada durante su embarazo, desarrolló más lesiones en piel y mucosa. Su sangrado
nasal empeoró cercano al último trimestre, pero en lo referente al parto fue eutócico.
Uso de bevacizumab en la telangiectasia hemorrágica hereditaria: reporte de caso
González, Martín, Medrano, De Mori, Murillo, Toapanta
8 Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador
Discusión
Es evidente la mejoría que tuvo el paciente con el bevacizumab tanto en los aspectos clínicos,
imagenológicos y estabilización de los parámetros de laboratorios, siendo una terapéutica indiscutible
en este tipo de pacientes. Al ser esta enfermedad una entidad rara, la Second International Guidelines
for the Diagnosis and Management of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia, elaborada mediante
un panel de expertos, recomienda considerar bevacizumab intravenoso para pacientes con
insuficiencia cardíaca de gasto elevado sintomática debido a MAVs hepáticas que no han respondido
suficientemente al tratamiento de primera línea
20
. Sin embargo, aún existen muchos puntos abiertos
y diferencias de opiniones tanto en la dosis como la duración del tratamiento.
En este caso no se demostró síntomas o signos de afectación cardíaca y la decisión de esperar a
tener una afectación hepática acentuada, asociada a daño en otros órganos permite cuestionar si
realmente es oportuno esperar a una enfermedad avanzada o comenzar precozmente un tratamiento
efectivo cuando ya se presentan malformaciones desarrolladas en uno o más de dos órganos.
Arizmendez et al.
21
documentaron el beneficio del tratamiento con bevacizumab para la epistaxis en
18 pacientes e informaron mejoras en el sangrado nasal en 14 de ellos y la mejoría en los niveles de
hemoglobina en 11 pacientes. La falta de uniformidad en la presentación de los datos impidió un
metanálisis.
Un estudio observacional
22
realizado según una búsqueda bibliográfica que incluyó otros estudios
observacionales con tamaños de muestra mayor a 10 y que investigaran el bevacizumab sistemático
en HHT, identificó cuatro estudios de un solo brazo publicados entre 2012 y 2018, con tamaños
muestrales variables entre 13 y 46 pacientes, con una media de edad de 57,4 a 68,0 años. La mayoría
de los estudios incluyeron pacientes con anemia refractaria relacionada con epistaxis o sangrado
gastrointestinal. La mitad excluyó a los pacientes con insuficiencia cardíaca de alto gasto. La
proporción de malformación arteriovenosa gastrointestinal se informó en tres estudios con un rango
de 56 a 91 %. En todos se emplearon dosis bajas de bevacizumab intravenoso, sin embargo, el período
de tratamiento varió al igual que el seguimiento de los pacientes entre 6 a 17,6 meses y los resultados
de interés fueron heterogéneos.
El bevacizumab con aplicación parenteral redujo el número de transfusiones de sangre en dos
estudios y disminuyó los requisitos de infusión de hierro en un 74 %. Se mejoró la hemoglobina
media en 4,0 g/dL en un estudio; sin embargo, un estudio informó que la hemoglobina media no
mejoró. Parte de la discrepancia se atribuyó a los diferentes valores iniciales de hemoglobina media
en esos estudios. Dos estudios informaron que el bevacizumab con aplicación sistémica mejoró la
calidad de vida. Los eventos adversos en estos estudios fueron homogéneos; la incidencia aproximada
de hipertensión fue de 8 a 15 % y no se observó trombo embolismo venoso
22
. En el presente caso no
se determinó ninguna reacción adversa mientras se utilizó dicho fármaco, se mantuvo estable el nivel
de hemoglobina durante el tratamiento, pero volvió a recaer en la utilización de hierro parenteral y
transfusión 6 meses después de terminado el fármaco. Es importante mencionar que la mucosa
gastrointestinal se apreciaba más pálida sin desarrollar síntomas en la paciente.
Otro estudio
23
importante a destacar es el ensayo fase 2 de un solo centro con reclutamiento
nacional de la Red HHT francesa publicado en el año 2012, donde los pacientes tenían entre 18 y 70
años y presentaban compromiso hepático severo y un índice cardíaco alto relacionado con HHT. Su
objetivo precisó evaluar la mejoría o no del gasto cardíaco alto en estos pacientes con malformaciones
vasculares hepáticas graves y secundariamente evaluar la duración de la epistaxis y la calidad de vida
a los 3 y 6 meses. Se utilizó dosis de bevacizumab de 5 mg/kg cada 14 días para un total de 6
aplicaciones. La duración total del tratamiento fue de 2,5 meses. Como resultado se obtuvo que, de
los 23 pacientes con datos disponibles a los 6 meses, 5 casos tuvieron respuesta completa de mejoría
del índice cardíaco, 15 casos respuesta parcial y ninguna respuesta en tres casos. La duración media
de la epistaxis que fue de 221 minutos por mes (rango, 0-947) en el momento de la inclusión,
disminuyó significativamente a los 3 meses (134 minutos; rango, 0-656) y a los 6 meses (43 minutos;
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Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador 9
rango, 0-310) (p = 0,008). La calidad de vida había mejorado significativamente. Los eventos
adversos más graves fueron dos casos de hipertensión sistémica de grado III, que fueron tratados con
éxito
23
.
Un caso trascendental reportado en la literatura en el año 2008 es el que describe una mujer de 47
años remitida para consideración de trasplante hepático debido a HHT hepática que condujo a
insuficiencia cardíaca de alto gasto, ascitis resistente a los diuréticos, colestasis y desnutrición. Como
se la consideraba candidata de alto riesgo para trasplante, se sometió a seis ciclos de bevacizumab (5
mg/kg) durante 12 semanas. Se observó una mejoría evidente en su estado clínico después de 3 meses
con reversión de la colestasis, resolución de la insuficiencia cardíaca y ascitis, y mejora en el estado
nutricional con un aumento del 10 % en el peso seco. El tratamiento indujo una marcada reducción
en la vascularización y la mitad del volumen de su hígado de 4807 a 2269 mL durante 6 meses. Esto
se asoció con la normalización de su gasto cardíaco de 10,2 a 5,1 L/min. En consecuencia, dejó de
tomar diuréticos, volvió a trabajar a tiempo completo y fue eliminada de la lista como candidata a
trasplante. Ella se mantiene bien 6 meses después de completar el tratamiento
24
.
Es importante remarcar que, en todos los estudios sobre este tipo de enfermedad, los seguimientos
son a corto plazo, por lo que se genera la duda de si estos pacientes vuelven a su estado original de
daño vascular en los meses siguientes al cese de la medicación, requiriendo tratamiento cíclico o
continuo a bajas dosis. Esta idea es fomentada por el conocimiento generado en estudios
experimentales donde los niveles del VEGF en la HHT han sido 10 veces mayores que los controles
sanos (330 pg/mL vs. 20 pg/mL)
25
, por lo que es comprensible que al dejar de utilizar dicho anticuerpo
monoclonal (bevacizumab) y continuar con el trastorno genético, vuelvan a surgir nuevas
malformaciones arteriovenosas.
Conclusiones
Se conoce que esta enfermedad es hereditaria y hasta la actualidad no existe una cura, pero los
avances en la industria farmacéutica permiten alcanzar metas terapéuticas que mejoran la calidad de
vida del paciente. El presente caso es un ejemplo de ello, siendo evidente la mejoría clínica e
imagenológica con el fármaco bevacizumab, no solo en controlar el sangrado y disminuir la
progresión de la enfermedad, objetivo terapéutico principal, sino también se demostró visualmente y
mediante mensuraciones la mejoría del número y tamaño de los vasos tanto hepáticos como
gastrointestinales; así como la disminución de los requerimientos de transfusión y utilización de
hierro parenteral u oral luego del segundo mes de tratamiento. La recaída a los 5 meses posteriores a
la retirada del fármaco, plantea la opción de que es necesario mantener la terapéutica a largo plazo.
El equipo de trabajo propone utilizar bajas dosis del medicamento de forma continua y mensual por
el tiempo de vida de la paciente y analizar a largo plazo si existe aparición de eventos adversos graves
que justifiquen su retirada o elementos de intoxicación orgánica.
Agradecimientos
Agradecimiento especial al Dr. Javier González Robles, quien contribuyó a la publicación de este
artículo.
Conflictos de interés
Los autores declaran no tener conflictos de interés.
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