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Revisión Septiembre-Diciembre 2022;6(3):19-40
https://doi.org/10.33936/qkrcs.v6i3.4763
Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador 19
Porfirias: un grupo de enfermedades subdiagnosticadas y la importancia de un diagnóstico
apropiado
Porphyrias: A group of underdiagnosed diseases and the importance of an appropriate diagnosis
Jennifer Vizcaíno-Carruyo
1
María Fernanda Joza-Vera
2
Gilberto Vizcaíno-Salazar
3
*
Resumen
Las porfirias comprenden un grupo de ocho tipos diferentes de desórdenes genéticos en la vía de la síntesis
del grupo hemo, con la característica de que sus manifestaciones clínicas pueden confundirse con las de otras
patologías médicas. Para la mayoría de los médicos generales y especialistas la porfiria representa un grupo
de enfermedades que no se diagnostican frecuentemente, por lo que se catalogan como raras, y no se les da
el reconocimiento adecuado; muchas veces sus síntomas se ignoran o malinterpretan, lo que lleva a un retardo
en el diagnóstico y el tratamiento. Las porfirias se han subdividido de acuerdo con sus manifestaciones
clínicas en agudas (neuroviscerales) y crónicas (cutáneas). El diagnóstico se puede confirmar rápidamente
demostrando niveles marcadamente elevados de porfobilinógeno, de ácido 5-aminolevulínico en orina e
isómeros de porfirinas en sangre y orina. La terapia con hemina intravenosa se debe iniciar rápidamente, si
hay sospecha clínica y si se encuentra el porfobilinógeno elevado en orina, ya que el ácido 5-aminolevulínico
es menos específico y puede estar elevado en pacientes con intoxicación por plomo o tirosinemia hereditaria
tipo I. Las porfirias son un grupo de enfermedades subdiagnosticadas que pudieran considerarse al momento
de estudiar pacientes con orina coloreada en conjunto con manifestaciones cutáneas y/o neuroviscerales.
Palabras clave: porfirias, hemo, ácido aminolevulínico, porfobilinógeno, protoporfirina IX.
Abstract
The porphyrias comprise a group of eight different types of genetic disorders in the heme synthesis pathway,
with the characteristic that their clinical manifestations can be mistaken with other medical conditions. For
most general practitioners and specialists, porphyrias represents a group of diseases that are not frequently
diagnosed, so they are classified as rare, and they are not given adequate recognition, often their symptoms
are ignored or misinterpreted, which leads to a delay in diagnosis and treatment. Porphyrias have been
subdivided according to their clinical manifestations in acute (neurovisceral) and chronic (cutaneous).
Diagnosis can be confirmed rapidly by demonstrating markedly elevated porphobilinogen levels, as well as δ-
aminolevulinic acid in urine, and porphyrin isomers in blood and urine. Intravenous hemin therapy should be
started rapidly if there is clinical suspicion and if porphobilinogen is found elevated in urine, since 5-
aminolevulinic acid is less specific and may be elevated in patients with lead poisoning or hereditary
tyrosinemia type I. Porphyrias are a group of underdiagnosed diseases, but if they are included in the
diagnostic´s schedule in a patient with coluria and also skin lesions or neuroviscerals symptoms or both, a
rapid diagnostic with an appropriate management should be possible.
Keywords: porphyrias, heme, aminolevulinic acid, porphobilinogen, protoporphyrin IX.
*Dirección para correspondencia: gilberto.vizcaino@utm.edu.ec
Artículo recibido el 17-06-2022 Artículo aceptado el 05-09-2022 Artículo publicado el 15-11-2022
Fundada 2016 Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad Técnica de Manabí, Ecuador.
1
Asistente de Coordinación Científica, Editora Médica Colombiana (EDIMECO). Medellín, Colombia, jennivizcaino@hotmail.com, https://orcid.org/0000-0002-4218-1239
2
Universidad Técnica de Manabí, Facultad de Ciencias de la Salud, Carrera de Nutrición y Dietética. Portoviejo, Ecuador, maria.joza@utm.edu.ec, https://orcid.org/0000-
0003-1786-8079
3
Universidad Técnica de Manabí, Instituto de Investigación Científica, Portoviejo, Ecuador. Instituto de Investigaciones Clínicas “Dr. Américo Negrette”, Facultad de
Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela, gilberto.vizcaino@utm.edu.ec, https://orcid.org/0000-0003-2785-1879
Porfirias: un grupo de enfermedades subdiagnosticadas y la importancia de un diagnóstico apropiado
Vizcaíno-Carruyo, Joza-Vera, Vizcaíno-Salazar
20 Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador
Introducción
Las porfirias comprenden un grupo de ocho trastornos, cada uno de ellos representa un defecto en
uno de los ocho pasos de la formación del hemo, que se da por una mutación en el gen que codifica
para cada enzima de la vía; de acuerdo con esto, se presenta una acumulación de porfirinas las cuales
entran a la circulación y son excretadas en la orina o heces. Las manifestaciones clínicas se producen
de acuerdo con la enzima deficiente y tipo de porfiria
1,2
. Durante el siglo XIX se observó que en los
pacientes que se describieron con esta alteración la orina era de color rojiza, debido al exceso de
porfirinas, y cuando se exponía a la luz se oscurecía mucho más, por lo que se le dio el nombre de
porfiria, término derivado de la palabra griega porphyrus que significa púrpura
3
.
Los primeros casos reportados fueron del tipo porfiria eritropoyética congénita, en 1874 y 1898;
sin embargo, no fue hasta 1954 cuando Schmid, Schwartz y Watson propusieron una clasificación
para las porfirias en eritropoyéticas y hepáticas, dependiendo del lugar principal donde se daba la
acumulación inicial de los intermediarios de la vía del metabolismo del hemo
3
. Para la mayoría de
los médicos generales y especialistas la porfiria representa un grupo de enfermedades que no se
diagnostican frecuentemente, por lo que se catalogan de raras, y no se les da el reconocimiento
adecuado. Algunos tipos de porfiria pueden estar presentes en un porcentaje mucho mayor de lo que
se cree
2
, y pueden manifestarse de forma impredecible. Las porfirias se pueden omitir fácilmente sin
un alto grado de vigilancia clínica, muchas veces sus síntomas, ya que no son específicos, se ignoran
o malinterpretan, lo que lleva a un retardo en el diagnóstico y tratamiento
4
.
Basado en estudios europeos
5
, la porfiria más común es la porfiria cutánea tarda (PCT, del inglés
Porphyria Cutanea Tarda) con una prevalencia de 1 en 10.000; en segundo lugar está la porfiria
aguda intermitente (PAI; AIP del inglés, Acute Intermittent Porphyria) con una prevalencia de 1 en
20 000; en tercer lugar está la protoporfiria eritropoyética (PEE; EPP del inglés, Erythropoietic
Protoporphyria) con 1 en 50 000 a 75 000 personas, la cual es más común en la infancia, además de
una variante de protoporfiria eritropoyética ligada al sexo (PPLX); la porfiria congénita eritropoyética
(PCE; CEP del inglés, Congenital Erythropoietic Porphyria) es extremadamente rara con prevalencia
de 1 en 1.000.000 o menos, y en último lugar se describe la porfiria por deficiencia de ácido 5-
aminolevulínico deshidratasa (ALAD, del inglés, deficiency of 5-aminolevulinic acid dehydratase)
con solo seis casos documentados. Otras porfirias son la prorfiria variegata (PV), la coproporfiria
hereditaria (CPH) y la porfiria hepato-eritropoyética (PHE). Un estudio hecho en 4.550 porfirias
encontró una prevalencia en el siguiente orden PCT:PAI:PPE:PV:CPH:PCE de 89:25:8:4:2:1,
respectivamente
6
.
La porfiria, a nivel mundial, es parte de las enfermedades huérfanas, llamadas así porque
comprenden todas las enfermedades raras u olvidadas; se caracterizan por tener una prevalencia
menor de 1 por cada 5 000 personas, que varía entre países. Una de sus desventajas es que no reciben
la atención debida por parte de las áreas de investigación y de interés del mercado, así como de
políticas de la salud pública, ya que no corresponde aparentemente a una patología urgente o
prioritaria
7
. El proceso de diagnóstico de estas enfermedades se hace largo, poco certero, y se obtienen
resultados indeseados como no recibir la atención adecuada, recibir tratamientos erróneos, aparición
de nuevos casos de la enfermedad en una misma familia y muerte prematura del paciente
8,9
. En
Ecuador solo existe reportado un caso de probable Porfiria Cutánea Tarda, puesto que no se realizaron
pruebas moleculares para la identificación del defecto enzimático
10
.
El objetivo de la presente revisión narrativa es actualizar el conocimiento sobre las porfirias, un
conjunto de enfermedades por deficiencia enzimáticas hereditarias que intervienen en la producción
del hemo eritrocitario. Se describe su fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento. Ello permitiría a
los médicos orientar el diagnóstico e interpretar sus resultados cuando existan síntomas y signos
abdominales, neuroviscerales o cutáneos de difícil explicación.
QhaliKay. Revista de Ciencias de la Salud. Publicación arbitrada cuatrimestral. ISSN 2588-0608 / Septiembre-Diciembre 2022;6(3):19-40
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Función y características del grupo hemo
Cada molécula de hemoglobina contiene 4 cadenas polipeptídicas, 2 alfa (α) y 2 beta (β) llamadas
globinas, y 4 grupos hemo; estos constituyen el 4 % de la molécula de hemoglobina y están formados
por una estructura heterocíclica llamada protoporfirina IX (por ser la novena de una serie de
estructuras isoméricas), que contiene un átomo de hierro (Fe) en estado ferroso, ligado por uniones
covalentes a sus átomos de nitrógeno (N) centrales, es decir, que es una metalo-porfirina o
ferroporfirina (Figura 1)11,12.
Figura 1. Estructura molecular del grupo hemo. a) Anillo de porfirina formado por 4 grupos pirrol.
b) Protoporfirina IX con el átomo de hierro incorporado. c) Glóbulo rojo con la molécula de
hemoglobina conformada por 2 cadenas alfa, 2 cadenas beta de globina y 4 grupos hemo, cada uno
con su molécula de hierro. Tomado y modificado de Castillo-Guarnizo et al.
10
y Rossetti et al.
11
.
El papel más reconocido del grupo hemo en la hemoglobina, que es expresada por los glóbulos
rojos, es servir de unión al oxígeno. El 85 % del hemo se sintetiza en las mitocondrias de los
eritroblastos y los reticulocitos en la médula ósea, para la formación de hemoglobina; el 15 % restante
se sintetiza en el hígado y se usa en la producción de enzimas P450
3
. Los eritrocitos maduros no
pueden producir hemoglobina porque pierden sus mitocondrias
13
, ya que cuando el normoblasto
acumula una concentración de hemoglobina del 34 %, la mayor parte de sus organelos son expulsados
de la célula, el núcleo cesa su función y se atrofia por lo que es empujado hacia afuera, causando que
la célula colapse centralmente y adquiera la forma de disco bicóncavo, típica del eritrocito
3,13
. La
pérdida del núcleo permite que los glóbulos rojos contengan más hemoglobina transportadora de
oxígeno, lo que ayuda a llevar más oxígeno en la sangre e impulsar el metabolismo
14
; además de que
no van a necesitar dividirse, generar proteínas nuevas u obtener energía por oxidación, ya que lo
pueden hacer por glucólisis anaeróbica
15
.
El hemo es esencial para todas las células y funciona como el grupo prostético (componente no
aminoacídico de las proteínas) de numerosas hemoproteínas como la hemoglobina, mioglobina,
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Vizcaíno-Carruyo, Joza-Vera, Vizcaíno-Salazar
22 Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador
citocromos respiratorios, citocromo P450 (CYP450), los cuales participan en la inactivación y
eliminación de muchas drogas
16
, de catalasas, peroxidasas, triptófano pirrolasa y óxido nítrico
sintetasa, los cuales tienen un papel importante en el transporte de oxígeno y los procesos de óxido
reducción
1,3,17,18
.
Síntesis del grupo hemo
Para comprender mejor las porfirias es necesario conocer la vía de síntesis del grupo hemo. De las
ocho enzimas implicadas, la primera y las tres últimas actúan en la mitocondria y las otras cuatro en
el citosol. Se inicia con la formación de ácido 5-aminolevulínico de la glicina y la succinil coenzima
A, catalizada por ácido 5-aminolevulínico sintasa, enzima codificada por el gen ALAS que presenta
dos isoformas codificadas por genes diferentes, la isoforma no específica denominada ALAS1, que
se encuentra en todos los tejidos, incluido el hígado, y la forma ALAS 2, que es específica de células
eritroides
18
; esta sale de la mitocondria y entra al citosol donde dos moléculas de ácido 5-
aminolevulínico se juntan para formar porfobilinógeno, paso mediado por la enzima ácido 5-
aminolevulínico deshidratasa, codificada por el gen ALAD, también conocida como porfobilinógeno
sintasa. Posteriormente, cuatro moléculas de porfobilinógeno son polimerizadas por porfobilinógeno
deaminasa, también conocida como hidroximetilbilano sintasa, codificada por el gen HMBS, para
generar el tetrapirrol lineal hidroximetilbilano, el cual tiene dos destinos: se cicla para formar
uroporfirinógeno III por medio de la uroporfirinógeno III sintasa, que se codifica por el gen UROS,
o puede haber una ciclación espontánea a uroporfirinógeno I, un isómero que no conduce a la
formación del grupo hemo.
El uroporfirinógeno III es descarboxilado por la uroporfirinógeno descarboxilasa, codificada por
el gen UROD, para formar coproporfirinógeno III, sobre el cual actúa la coproporfirinógeno III
oxidasa, que se codifica por el gen CPOX para convertirlo en protoporfirinógeno IX; posteriormente,
la enzima citosólica protoporfirinógeno oxidasa, codificada por el gen PPOX, produce una serie de
descarboxilaciones para formar protoporfirina IX. El último paso de la biosíntesis es catalizado por
la enzima ferroquelasa, también llamada hemo sintasa, que se codifica por el gen FECH, en donde el
hierro en estado ferroso es incorporado en la protoporfirina para formar el hemo
3,19,20
(Figura 2).
Figura 2. Vía de síntesis del grupo hemo. Tomado y modificado de Layer et al.
20
y Fujita et al.
21
.
QhaliKay. Revista de Ciencias de la Salud. Publicación arbitrada cuatrimestral. ISSN 2588-0608 / Septiembre-Diciembre 2022;6(3):19-40
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Regulación de la síntesis del hemo
La síntesis del grupo hemo está regulada por la enzima δ-aminolevulínico sintetasa (ALAS1) en el
hígado, que depende del control por retroalimentación negativa del grupo hemo, y por la enzima
ALAS2 en las células eritroides, que depende de la concentración del hemo, del hierro y de la
eritropoyetina durante la diferenciación celular
21
. Cuando se requiere de un aumento en las
necesidades metabólicas del individuo, aumenta la producción de citocromos hepáticos, por lo que
las reservas de hemo libre en el hígado se agotan y hace que aumente la producción de ALAS1 y de
los precursores del hemo. El incremento en la síntesis de ALAS2 se correlaciona con la síntesis activa
del hemo durante la eritropoyesis, y además de depender de la disponibilidad del hierro, también lo
hace de la ferroquelatasa, enzima de la vía final del hemo
22-24
.
Clasificación de las porfirias
Las porfirias, como se explicó al principio, comprenden un grupo de ocho trastornos; cada uno de
ellos representa un defecto en uno de los ocho pasos de la formación del hemo, que se da por una
mutación en el gen que codifica para cada enzima de la vía
1
(Figura 3). Para su mejor comprensión
las porfirias se han subdividido en formas hepáticas y eritropoyéticas, de acuerdo con el sitio de
expresión de la enzima disfuncional; sin embargo, en un contexto clínico es más conveniente
clasificarlas de acuerdo con sus manifestaciones clínicas en hepáticas agudas (neuroviscerales),
crónicas cutáneas (lesiones en piel por fotosensibilidad) y mixtas (agudas + cutáneas)
1,25
(Figura 4).
Figura 3. Tipos de porfirias según la enzima afectada en la vía de síntesis del hemo, con su gen
respectivo. Tomado y modificado de Layer et al.
20
y Siegesmund et al.
26
.
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Vizcaíno-Carruyo, Joza-Vera, Vizcaíno-Salazar
24 Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador
Figura 4. Clasificación de las porfirias según las características de sus síntomas en agudas
neuroviscerales y crónicas cutáneas; y la clasificación según el lugar de expresión de la enzima
disfuncional: en hepáticas, eritropoyéticas y hepatoeritropoyéticas. Tomada y modificada de Layer
et al.
20
.
Las porfirias hepáticas agudas se clasifican en porfiria por deficiencia ácido δ-aminolevulínico
deshidratasa (PAD), porfiria aguda intermitente (PAI), pero dos variantes de estas, también llamadas
porfirias mixtas, la porfiria variegata (PV) y la coproporfiria hereditaria (CPH) pueden manifestar,
además de síntomas neuroviscerales, síntomas cutáneos en las áreas del cuerpo expuestas al sol y al
espectro de luz en la banda de Soret
26-28
(Figura 4). El diagnóstico de porfiria aguda se debe considerar
en cualquier paciente que consulte por dolor abdominal inexplicable, alteraciones neurosiquiátricas,
neuropatía periférica sensitiva motora, crisis disautonómicas e hiponatremia
29
; o cualquier síntoma
de carácter neurovisceral.
Las porfirias crónicas cutáneas son la porfiria cutánea tarda (PCT), su forma recesiva la porfiria
hepatoeritropoyética (PHE)
30
, la porfiria congénita eritropoyética (PCE), la protoporfiria
eritropoyética (PPE), y su variante la protoporfiria eritropoyética ligada al X (PPLX). La porfiria
cutánea tarda (PCT) tiene 3 variantes, su expresión de tipo 1 o adquirida, donde la falla principal de
la enzima es en hígado; el tipo 2 o familiar heredada, con carácter dominante heterocigota, donde la
falla enzimática está en eritrocitos e hígado, y la forma recesiva homocigota que es la porfiria
hepatoeritropoyética (PHE). La protoporfiria eritropoyética (PPE) tiene una variante bioquímica, la
protoporfiria eritropoyética ligada al X (PPLX), que resulta de mutaciones de ganancia de función
del exón terminal en el gen de ALAS2, causando un incremento de la actividad de ALAS2; ambas
son idénticas clínicamente
31
(Figura 4).
Todas tienen en común una marcada fotosensibilidad cutánea con dolor en zonas expuestas a la
luz. Las lesiones cutáneas son de dos tipos por fotosensibilidad retardada, que se manifiestan luego
de varios días desde la fotoexposición, presentes en la CPH, PV y PCT, caracterizadas por fragilidad
cutánea con desprendimiento de la epidermis ante heridas y formación de vesículas luego de la
exposición a la luz, que son de contenido sanguinolento, por hipertricosis e hiperpigmentación, edema
y prurito; y por fotosensibilidad aguda que surgen después de un breve periodo de horas desde la
fotoexposición, y se caracterizan por la aparición masiva de bulas, eritema, edema y dolor intenso
presentes en la PPE y PCE
27
; debido a que las porfirinas también se forman en los vasos sanguíneos
superficiales, debajo de la piel, todos los síntomas se intensifican durante el verano o luego de
exposiciones prolongadas a la luz solar, y producen una reacción que causa dolor severo e
inflamación
25,31
. En la Tabla 1 se resumen las porfirias según el orden de la enzima afectada en la vía
metabólica del hemo y las características de cada una.
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Tabla 1. Clasificación y características de las porfirias según el orden de la enzima afectada en la vía metabólica del hemo. Tomado y modificado
de Phillips y Anderson
3
y Ramanujam y Anderson
5
Clasificación
Herencia
Gen y enzima afectada
Características
clínicas principales
Fluidos donde se
acumulan porfirinas
Frecuencia
Hepáticas
Porfiria ácido δ-
aminolevulínico
deshidratasa (PAD)
Autosómica
recesiva
ALAD: ácido δ-
aminolevulínico deshidratasa
Neurovisceral
Orina
Sólo 6 casos
descritos
Porfiria aguda
intermitente
(PAI)
Autosómica
dominante
PBGD o HMBS:
porfobilinógeno deaminasa o
hidroximetilbilano sintasa
Neurovisceral
Orina
1-2:20.000
Porfiria cutánea
tarda (PCT)
Autosómica
dominante
(Tipo 2)
UROD: uroporfirinógeno
descarboxilasa
Fotosensibilidad
retardada
Orina, plasma y heces
1:10.000
Coproporfiria
hereditaria (CPH)
Autosómica
dominante
CPOX: coproporfirinógeno
oxidasa
Neurovisceral,
fotosensibilidad
retardada
Orina, plasma y heces
1-4:1.000.000
Porfiria variegata
(PV)
Autosómica
dominante
PPOX: protoporfirinógeno
oxidasa
Neurovisceral,
fotosensibilidad
retardada
Orina, plasma y heces
1:1.000
*
Mixta
Porfiria hepato-
eritropoyética
Autosómica
recesiva
UROD: uroporfirinógeno
descarboxilasa
Fotosensibilidad
retardada
Eritrocitos
Sólo 40 casos
descritos
Eritropoy
éticas
Protoporfiria
eritropoyética
(porfiria ligada al
X) (PPLX)
Ligada al sexo
Recesiva
ALAS 2: ácido δ-
aminolevulínico sintasa 2
Fotosensibilidad, sin
formación de
ampollas
Eritrocitos y heces
2-5:1.000.000
Porfiria congénita
eritropoyética
(PCE)
Autosómica
recesiva
UROS: uroporfirinógeno III
sintasa
Fotosensibilidad
aguda
Orina, eritrocito,
plasma y heces
1:1.000.000
Protoporfiria
eritropoyética
(forma clásica)
(PPE)
Autosómica
dominante 95
% y
autosómica
recesiva 4 %
32
FECH: ferroquelasa
Fotosensibilidad
aguda
Eritrocitos, plasma y
heces
1:50.000 a
1:75.000
*Es muy frecuente en individuos sudafricanos con ancestros holandeses; sin embargo, es poco frecuente en el resto de la población mundial.
Porfirias: un grupo de enfermedades subdiagnosticadas y la importancia de un diagnóstico apropiado
Vizcaíno-Carruyo, Joza-Vera, Vizcaíno-Salazar
26 Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador
Fisiopatología
En relación con los errores genéticos inherentes al metabolismo del hemo, puede ocurrir una
acumulación de dos tipos diferentes de metabolitos: uno son los precursores de porfirinas, como el
ácido 5-aminolevulínico (ALA) y el porfobilinógeno (PBG), que son moléculas no fluorescentes, y
el otro tipo son las porfirinas, como la uroporfirina (URO), la coproporfirina (COPRO), y
protoporfirina (PROTO), que son moléculas que emiten fluorescencia. La acumulación de estos
metabolitos en diferentes muestras biológicas, producto de un defecto enzimático, se produce en
función de sus propiedades químicas, algunas moléculas son hidrofílicas y se eliminan por la orina
(ALA, PBG, URO). Dado que el gradiente de hidrofobicidad aumenta a medida que la síntesis de
hemo progresa, mientras que los relativamente hidrofóbicos (COPRO, PROTO) ocurren en las
heces
32
.
Aunque aún se encuentra en estudio, se cree que la crisis aguda de porfiria se debe al aumento en
las demandas del hemo, por la exposición a factores precipitantes como las hormonas, la dieta
hipocalórica, el estrés, la administración de fármacos e infecciones (Tablas 2 y 3), que aumentan la
demanda hepática del hemo, cuya función es transportar el oxígeno y participar en las reacciones
aeróbicas más importantes
33
, e inducen la síntesis de ALAS1
34
. La mutación genética lleva a la
deficiencia enzimática, la enzima deficiente se convierte en la limitante de la síntesis de hemo, y
como el hemo no se produce en cantidad suficiente, ALAS1 continúa inducida y los metabolitos
anteriores se acumulan
16,34,35
.
Algunos estudios experimentales apoyan la hipótesis de que el ácido δ-aminolevulínico causa
neurotoxicidad, ya que existen zonas desprovistas de la protección de la barrera hematoencefálica en
el sistema nervioso central, como el hipotálamo y el área límbica, las cuales son sensibles al depósito,
el daño y la alteración funcional durante las crisis agudas
36
. Debido a la similitud estructural entre el
ácido aminolevulínico y el neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), se bloquea la
unión con sus receptores por competencia selectiva en el sistema nervioso central, estos receptores
son los que median la inhibición del dolor, reducen la ansiedad y el estrés al disminuir la actividad
neuronal, funciones que se ven alteradas durante las crisis agudas
36-38
.
Se cree que los síntomas también pueden estar asociados a que la deficiencia de hemo en el tejido
neural
39
, el cual es un componente importante del sistema de transporte de electrones, lleva a un
déficit de energía que produce disfunción de la bomba de sodio/potasio ATPasa, que causa un
transporte axonal anormal y un sistema de desintoxicación alterado, en donde el citocromo P450 no
puede metabolizar las drogas, ya que su producción depende de la síntesis del hemo, y la mitocondria
no puede prevenir el daño oxidativo celular
33
, el cual se incrementa por especies reactivas de oxígeno
del ALA
35
.
La fisiopatología de las porfirias cutáneas se basa en que algunas porfirinas, como la uroporfirina
y la protoporfirina, son altamente lipofílicas, como resultado de las descarboxilaciones sucesivas a
las que son sometidas
16
. Una vez que se establece un gradiente de concentración, se facilita la
transferencia de la membrana eritrocitaria a las células endoteliales, el exceso de porfirinas se deposita
alrededor de los vasos y se oxidan por la luz visible en el espectro azul (con una longitud de onda de
410 nm) que genera peróxidos que causan daño tisular
16,40
e inflamación por la activación de la
cascada de complemento que lleva a la degranulación de las células mastoideas y se manifiesta como
urticaria solar
40
.
En las porfirias eritropoyéticas puede existir un mecanismo de hemólisis que se da por la
acumulación de uroporfirinógeno y coproporfirinógeno, que por el defecto enzimático son oxidados
a uroporfirina I y coproporfirina I, los cuales se acumulan en reticulocitos y eritrocitos como pequeñas
inclusiones, causando la ruptura del eritrocito y posterior acumulación en los tejidos
40
.
QhaliKay. Revista de Ciencias de la Salud. Publicación arbitrada cuatrimestral. ISSN 2588-0608 / Septiembre-Diciembre 2022;6(3):19-40
Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador 27
Factores desencadenantes
Los ataques agudos pueden ser precipitados por factores exógenos y endógenos, tales como la
reducción en la ingesta calórica o el ayuno prolongado, hormonas como la progesterona o los
estrógenos, la ingesta de medicamentos no seguros e infecciones
36
. Por otra parte, la porfiria cutánea
tarda también tiene múltiples factores de susceptibilidad, ya que es una enfermedad heterogénea; el
alcohol, las hormonas, la hepatitis C, el virus de HIV y la sobrecarga de hierro con mutaciones del
gen HFE de la hemocromatosis se asocian frecuentemente a ella
3,40
(Tabla 2).
Tabla 2. Factores desencadenantes de crisis agudas y crónicas de porfirias
Porfiria
Factor
Mecanismo de acción
Crisis agudas
36
Medicamentos
Inducción de citocromo P450,
destrucción del hemo o inhibición de
la síntesis del hemo
Hormonas
Estrógenos endógenos inducen
especies reactivas de oxígeno,
progesterona que induce ALA sintasa
Ayuno
Induce hemoxigenasa (HO): cataliza
la conversión del grupo hemo en
biliverdina, Fe
2+
y monóxido de
carbono
Alcohol
Inducción de citocromo P450
Infecciones
Farmacocinética antibiótica, por
inducción de hemoxigenasa por
fiebre
Cigarrillo
Inducción de citocromo P450
Embarazo
Exceso de progesterona induce ALA
sintasa y estrógenos
Porfiria cutánea
tarda
3,40
Alcohol
Estimula ALA sintasa e inhibe
UROD
Hormonas
Progesterona induce ALA sintasa y
los estrógenos aumentan los
depósitos de hierro
Exceso de hierro
Oxidación de uroporfirinógeno a
uroporfirina I (la cual no participa en
síntesis del hemo). Inhibición de
UROD
Hepatitis C
Hierro hepatocelular libre y
oxidación de radicales libres de
uroporfirinógenos
Virus de Inmunodeficiencia Humana
Daño hepático directo, alteración de
porfirinas y citocromo oxidasa,
incremento de estrógenos
Enzimas del citocromo P450
Oxidación de uroporfirinógeno que
depleta el sustrato de la enzima
UROD
Drogas y químicos
Inhibición de UROD
Estrés oxidativo
Oxidación de uroporfirinas
Deficiencia de ácido ascórbico
Déficit en el mecanismo
antioxidante, inducción de citocromo
P450 que inhibe UROD
Cigarrillo
Aumenta estrés oxidativo en
hepatocitos e induce citocromo P450
Porfirias: un grupo de enfermedades subdiagnosticadas y la importancia de un diagnóstico apropiado
Vizcaíno-Carruyo, Joza-Vera, Vizcaíno-Salazar
28 Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador
Con respecto al uso de medicamentos, en pacientes con diagnóstico de porfiria hepática aguda, se
requiere de un amplio conocimiento de cuáles pueden ser usados y cuáles pueden inducir una crisis.
La Fundación Americana para la Porfiria (APF, del inglés, American Prophyria Foundation) creó
una base de datos que contiene la asesoría de expertos sobre el potencial de las drogas existentes en
el mercado para provocar ataques de porfiria aguda; esta base de datos da una guía de la experiencia
clínica internacional, reporte de casos publicados, lista de drogas previamente publicadas y algunas
consideraciones teóricas
41
. En la Tabla 3 se hace referencia a una lista parcial de drogas de uso seguro
y no seguro en porfirias.
Tabla 3. Medicamentos seguros y no seguros en porfirias agudas
Seguros
No seguros
Acetaminofén
Barbitúricos
Atropina
Carbamacepina
Aspirina
Clonazepam
Eritropoyetina
Danazol
Estreptomicina
Antiinflamatorios no esteroideos
Gabapentina
Estrógenos
Glucocorticoides
Griseofulvina
Insulina
Metoclopramida
Analgésicos opiáceos
Fenitoína
Penicilina y derivados
Pirimidona
Fenotiazinas
Progesterona y progestinas sintéticas
Ranitidina
Pirazinamida
Estreptomicina
Rifampicina
Vigabatrin
Succinimidas
Sulfonamidas
Ácido valproico
Porfirias y nutrición
La descripción del estado nutricional, la ingesta de suplementos vitamínicos y las prácticas
dietéticas debe ser observada en los pacientes afectados por porfirias, prestando especial atención al
uso terapéutico de los nutrientes que pueden ayudar o disminuir los efectos deletéreos de este grupo
de enfermedades
42
. En relación con la dieta, no se observaron diferencias significativas en la ingesta
de nutrientes y el patrón alimentario entre pacientes sintomáticos en comparación con los portadores
asintomáticos, inclusive en los pacientes con porfiria que siguieron un régimen de dieta que incluía
un contenido equilibrado de proteínas, grasas y carbohidratos para mantener el peso. Por otra parte,
la reducción de la ingesta de calorías al 60-80 por ciento y la sustitución isocalórica de grasa por
proteína sola o proteína junto con carbohidratos, se asociaron con una mayor excreción de ALA y
PBG, precursores de porfirina, lo cual puede aumentar aún más durante un ataque agudo
43
.
La adición de carbohidratos (glucosa) es útil no solo en el tratamiento de las crisis agudas de
porfiria, sino también en la profilaxis, y contrariamente el ayuno ha demostrado ser factor precipitante
de las crisis.
El hierro también juega un papel importante en las pofirias, como elemento constituyente del hemo,
pero difiere en cuanto a la variación de sus niveles plasmáticos porque hay porfirias que se asocian
con deficiencia de hierro como la PPE y la PPLX
44
, y otras con sobrecarga de hierro como la PCE y
PCT en más del 90% de los pacientes
45
. Es necesario para una apropiada homeostasis del hierro, tener
en cuenta un buen estado nutricional basado en las necesidades diarias, y el tipo de porfiria para evitar
las posibles consecuencias adversas.
Las vitaminas, especialmente la vitamina B6 (piridoxal fosfato), actúa como cofactor de la enzima
ALAS
46
. El uso de betacarotenos en la PCT tiene explicación por su efecto foto protector sobre las
radiaciones UV en el desarrollo de eritema en la población sana, pero los resultados en las
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manifestaciones cutáneas de la porfiria han sido controversiales
47
. El mecanismo antioxidante y el
estrés oxidativo en eritrocitos ha sido estudiado en algunos tipos de porfirias, al respecto, la vitamina
E, por su efecto antioxidante, ha sido utilizada en pacientes con porfiria, encontrándose reducción en
la eliminación urinaria de porfirinas
48
, además de reducción de las protoporfirinas eritrocitarias. En
ciertos tipos de porfirias (PCT, VP y EPP) se pueden indicar estos suplementos vitamínicos para
aumentar su capacidad antioxidante y abordar el estrés oxidativo debido a la acumulación crónica de
porfirinas.
Se ha descrito deficiencia de vitamina C en PCT
49,50
. Por su parte, la biotina, el ácido lipoico y el
ácido pantoténico son necesarios para la producción de los precursores de la formación del hemo:
succinil CoA y glicina
51
. La riboflavina (FAD) es necesaria para que la enzima protoporfirinógeno
oxidasa (PPOX) catalice la formación de protoporfirina IX, mientras que el zinc como micronutriente
está presente en la δ-aminolevulinato deshidratasa (ALAD). La deficiencia de zinc, debido a la
inactivación de ALAD, provoca una marcada liberación de oxidantes que producen un daño
oxidativo, significativo en el ADN
52
.
Por lo general, no se requiere que los pacientes con porfiria sigan una dieta especial, y las
recomendaciones se basan en las pautas dietéticas predominantes para la población general. Sin
embargo, dependiendo del tipo de porfiria, es recomendable en los pacientes con porfiria hepática
aguda (PHA), una ingesta elevada de carbohidratos como parte de una dieta balanceada que
proporcione todos los nutrientes esenciales. La deficiencia de hierro puede comprometer la síntesis
de hemo, pero no es recomendable suplementos de hierro debido a que su exceso puede ser perjudicial
en varias porfirias. Una ingesta adecuada de antioxidantes debe formar parte de una dieta equilibrada
como enfoque beneficioso para reducir el estrés oxidativo y el daño celular. Además, se sugiere la
administración de vitamina D a los pacientes con porfiria con manifestaciones cutáneas. Es necesario
traducir estas recomendaciones en guías, con el fin de formular una nutrición personalizada para cada
forma de porfiria.
Diagnóstico
Se sugiere pensar en porfiria en pacientes con dolor abdominal que no se puede explicar, después
de haber descartado inicialmente causas como apendicitis, colecistitis, pancreatitis, y que tengan
hallazgos asociados como orina rojiza, taquicardia, hipertensión, hiponatremia y debilidad de
músculos proximales, o el antecedente de haber consumido drogas potencialmente porfirinogénicas
como las sulfonamidas, los barbitúricos, la rifampicina o la metoclopramida
29
. La porfiria debería
también ser considerada cuando se presentan síntomas neurólógicos inexplicables. Algunos tipos de
porfiria afectan el sistema nervioso, como la coproporfiria hereditaria, la porfiria intermitente aguda,
y porfiria variegata. Las complicaciones incluyen parálisis, convulsiones y coma. Estas
complicaciones suelen ser el resultado de crisis agudas, las cuales pueden provocar manifestaciones
neuropsiquiátricas tales como confusión, alucinaciones, ansiedad y psicosis
53
.
Luego de la sospecha diagnóstica de una crisis aguda, esta se puede confirmar rápidamente
demostrando niveles 4 veces elevado el límite superior normal, de porfobilinógeno en orina; lo mismo
que de ácido 5-aminolevulínico y de porfirinas totales en sangre y orina
54
. La mayoría de las porfirinas
existen en el cuerpo humano como porfirinógenos, los cuales son oxidados a porfirinas, y la
sustitución de su anillo de pirrol genera cuatro isómeros para cada componente porfirínico;
únicamente los isómeros I y III ocurren naturalmente, y solo los tipo III forman hemo, por lo que en
las porfirias el resto de los isómeros no funcionales se pueden conseguir en exceso en fluidos
corporales y tejidos
55
, lo que nos permite identificar el tipo de porfiria según el patrón característico
de distribución (Tabla 3).
El diagnóstico demanda la medición de porfirinas en plasma, orina, heces y eritrocitos
40
. Cada
porfiria se caracteriza bioquímicamente por la acumulación y la excreción con un patrón
característico, de acuerdo con la solubilidad de las porfirinas, que pueden ayudar a determinar el
diagnóstico específico
56
. El ácido aminolevulínico y el porfobilinógeno son solubles en agua, y al
Porfirias: un grupo de enfermedades subdiagnosticadas y la importancia de un diagnóstico apropiado
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igual que la uroporfirina se excretan en orina; los que continúan en la línea de síntesis del hemo son
altamente lipofílicos, como consecuencia de la descarboxilación sucesiva, por lo que la
coproporfirina, con cuatro grupos carboxilo, se excreta por el hígado y los riñones; la siguiente, la
protoporfirina, con solo dos grupos carboxilo, no es detectable en orina, la toma el hígado, se excreta
en la bilis y se elimina en las heces
16
. El contenido de porfirinas plasmáticas está elevado en todos
los casos, mientras que solo en las porfirias eritropoyéticas se encuentran porfirinas en glóbulos
rojos
57
(Tabla 4).
Tabla 4. Isómeros de porfirinas y su distribución según el tipo de porfiria
Test de Hoesch y test de Watson-Schwartz
El test de Hoesch es una herramienta diagnóstico rápida, de tipo cualitativo; disponible en la
mayoría de los centros de hospitalización; que consiste en mezclar reactivo de Ehrlich (20 g de p-
dimetilaminobenzaldehído en 1 000 ml de ácido clorhídrico 6N) con 2-3 gotas de orina del paciente,
protegida de la luz. Si el porfobilinógeno está elevado, se produce de inmediato un cambio de color
de rosado a rojo al contacto con la orina. El test se considera negativo cuando no se produce el cambio
descrito
58-60
. Antes de que se sospeche del diagnóstico de porfiria es importante descartar otras causas
de falsos positivos de la prueba como sustancias tipo indoles, el ácido indolacético, cáscara sagrada,
levomepromazina, metildopa, clorhidrato de fenazopiridina, ácidos pirrólicos y la malnutrición
alcohólica en etapa terminal
60,61
.
El test de Watson- Schwartz, es otra prueba de tipo cualitativo que, a diferencia del test de Hoesch,
utiliza el reactivo de Ehrlich modificado (0,7 g de p-dimetilaminobenzaldehído, 150 ml de ácido
clorhídrico HC1 y 100 ml de agua) con 2,5 ml de orina del paciente, que luego se mezcla con una
solución de acetato de sodio saturado y se agita con cloroformo. Si se observa una coloración rosa a
Porfiria
Eritrocitos
Plasma
Orina
Heces
Hepáticas
PAD
Zinc
protoporfirina
No detectable
ALA,
coproporfirina
III
No detectable
PAI
No detectable
No detectable
ALA,
porfobilinógeno
y uroporfirina I
No detectable
PCT
No detectable
Uroporfirina,
heptacarboxil
porfirina
Uroporfirina,
heptacarboxil
porfirina
Heptacarboxil
porfirina,
isocopro
porfirina
CPH
No detectable
Coproporfirina
ALA,
porfobilinógeno
y coproporfirina
III
Coproporfirina
III
PV
No detectable
Protoporfirina
ALA,
porfobilinógeno
y coproporfirina
III
Coproporfirina
III,
protoporfirina
Mixta
PHE
Zinc
protoporfirina
No detectable
No detectable
No detectable
Eritropoyéticas
PPLX
Zinc
protoporfirina
No detectable
No detectable
Protoporfirina
PCE
Uroporfirina I,
coproporfirina I
Uroporfirina I,
coproporfirina I
Uroporfirina I,
coproporfirina I
Coproporfina I
PPE
Protoporfirina
libre
Protoporfirina
No detectable
Protoporfirina
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rojo y es soluble en cloroformo, indica la presencia de urobilinógeno. La fase acuosa, si está todavía
rosada se extrae con butanol. Como regla las fases se separan rápidamente, si no ocurre, la muestra
se centrifuga brevemente. El resultado se considera positivo cuando se forma una coloración rosada
a rojo insoluble al cloroformo y al butanol.
El test de Hoesch y el test de Watson-Schwartz tienen una sensibilidad similar; sin embargo, el test
de Watson-Schwartz puede dar un falso positivo secundario a la presencia de urobilinógeno
60
, por lo
que el test de Hoesch se considera más simple, fácil de usar e interpretar
62
. Los resultados de ambos
se deben confirmar con la medición cuantitativa de porfobilinógeno urinario, ya que, como se dijo,
es posible que se den falsos positivos
16,63
, sobre todo si se usa ácido perclórico en lugar de alcohol
amil como extracto, o se puede dar un falso negativo si las muestras de orina no están protegidas de
la luz
63
.
Con una sola excepción, la porfiria por deficiencia de ácido 5-aminolevulínico deshidratasa, todos
los ataques agudos son asociados con concentraciones aumentadas de porfobilinógeno en orina; y
para confirmar el diagnóstico de una porfiria aguda intermitente, se requiere excluir otras porfirias
agudas a través del análisis de porfirinas en heces y plasma
64
, y con porfobilinógeno deaminasa
eritrocitaria
29
.
Prueba de ácido 5-aminolevulínico (ALA)/porfobilinógeno (PGB) urinario
Es una prueba de tipo cuantitativo, disponible en nuestro medio para el diagnóstico de porfiria, que
se basa en la cromatografía-espectrofotométrica. La cromatografía es un es un método químico cuyo
objetivo es separar los distintos componentes de mezclas complejas para su caracterización; y la
espectofotometría es un método utilizado para medir cuánta luz absorbe una sustancia química, y de
esta forma determinar la cantidad de producto presente en ella. Durante las últimas décadas, la técnica
de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) se ha empleado en
numerosas aplicaciones bioquímicas clínicas. En comparación con los métodos tradicionales, LC-
MS/MS tiene las principales ventajas de una mayor sensibilidad analítica, especificidad y fiabilidad
diagnóstica. Acerca de la porfiria, la técnica LC-MS/MS se ha aplicado con éxito para la
cuantificación simultánea de ALA y PBG en muestras de orina y plasma
65,66
.
Condiciones preanalíticas
Una de las condiciones preanalíticas principales es que la muestra se tome en el momento de las
crisis porfirínicas, ya que es posible que no se encuentren niveles evidentemente elevados de estos
precursores (ALA y PBG) en pacientes asintomáticos, o que presenten síntomas leves con diagnóstico
de porfiria, ya que la deficiencia de las enzimas en cada tipo de porfiria es parcial (aproximadamente
50 % del valor normal total), por lo que la actividad enzimática que tiene el porcentaje restante es
suficiente para la homeostasis del hemo
25
, en el caso de la porfiria por déficit de ácido 5-
aminolevulínico deshidratasa, dado que su actividad normalmente excede la de las otras enzimas en
la vía, se requiere de una deficiencia más severa (menos del 5 % del valor normal), que se ve en la
mutación de tipo homocigota, para tener manifestaciones clínicas
29
.
Fundamento de la prueba
La muestra de orina se pasa consecutivamente a través de dos microcolumnas que contienen resinas
de intercambio iónico: la primera retiene el porfobilinógeno, la segunda retiene el ácido 5-
aminolevulínico. Una vez eliminadas las interferencias por lavado, se eluyen el ALA y el PBG y se
determinan espectrofotométricamente a partir de la absorbancia a 555 nm del producto de la reacción
de Ehrlich.
Valores de referencia:
ALA: 1,5-7,5 mg/24 h=11,4-57,2 µmol/24 h
Porfirias: un grupo de enfermedades subdiagnosticadas y la importancia de un diagnóstico apropiado
Vizcaíno-Carruyo, Joza-Vera, Vizcaíno-Salazar
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PBG: 0-3,4 mg/24 h= 0-15 µmol/24 h
Interpretación de los resultados
La excreción de ácido 5-aminolevulínico y porfobilinógeno aumenta en los ataques agudos de la
porfira aguda intermitente, la coproporfiria hereditaria y la porfiria variegata. Si se presentan síntomas
neurológicos asociados a un porfobilinógeno elevado, es diagnóstico de porfiria aguda; por el
contrario, si existen síntomas neurológicos con ALA elevado, sin una elevación de porfobilinógeno,
se deben investigar otras causas para los síntomas del paciente
67
, como la intoxicación por plomo,
debido a que el plomo puede bloquear la vía metabólica en la que interviene ALA, pero no la del
porfobilinógeno
68-70
; también se bebe diferenciar la tirosinemia hereditaria, y la porfiria por
deficiencia de ácido 5-aminolevulínico deshidratasa
69
. Otras enfermedades en donde se pueden
encontrar porfobilinógeno y ALA elevados son: la hepatitis viral, neoplasias hepáticas, abuso de
alcohol, infecciones; por otro lado, su disminución se puede observar en el uso de cisplatino
71
.
ALA y PBG no son diagnóstico de porfirias crónicas como la porfiria cutánea tarda, la protoporfiria
eritropoyética y la hepatoeritropoyética, por lo que es necesario determinar otras porfirinas en orina,
sangre y heces para el diagnóstico diferencial. El porfobilinógeno y el ácido 5-aminolevulínico
disminuyen mientras se resuelve la crisis. En la porfiria aguda intermitente, su excreción se conserva
aumentada por varias semanas, pero en la coproporfiria hereditaria y la porfiria variegata puede ser
normal o cerca de lo normal en una semana o luego de la desaparición de los síntomas
70,72
. La
excreción fecal de porfirinas aumenta en PCT, HCP y VP hepáticas, en CEP y HEP eritropoyéticas
y, en ocasiones, en EPP y PPLX. La detección de patrones específicos de porfirinas fecales permite
diferenciar estos trastornos enzimáticos, que comparten una presentación clínica similar y
características bioquímicas superpuestas
73
.
Porfirinas eritrocitarias
Para la determinación de protoporfirina IX(PPIX) y zinc-protoporfirina (ZnPP), se utilizan curvas
de calibración y se observa que los analitos sean lineales en el rango de concentración de 1,5 a 50
µg/dL y 2 a 100 µg/dL, respectivamente. Las concentraciones en sangre se expresan tanto en µg/g
Hb como en porcentaje relativo de cada porfirina. El nivel normal para la suma de ambas es < 3 µg/g
Hb y los rangos porcentuales normales son ZnPP 80 a 90 % y PPIX 10 a 20 %. Las porfirinas de los
eritrocitos aumentan anormalmente en EPP, PPLX, PCE y PHE, aunque el porcentaje de cada
porfirina difiere entre estos trastornos. Es digno de mención que las protoporfirinas eritrocitarias
elevadas junto con ZnPP normal, apoyan el diagnóstico de la forma clásica de EPP, mientras que una
elevación en ambos componentes con igual porcentaje se produce en la PPLX. Los altos niveles de
porfirinas eritrocitarias también ocurren en el caso de intoxicación al plomo, en la deficiencia de
hierro, así como también en la anemia sideroblástica, todas las cuales son condiciones asociadas con
protoporfirinas elevadas
73
.
Estudios de ADN
Dado que la mayoría de los portadores de mutaciones relacionadas con porfiria son asintomáticos
y no tienen características bioquímicas positivas para porfirias, se recomienda solicitarles estudios de
ADN para identificar la mutación heredada del gen, sólo si se tiene conocimiento de la herencia
familiar. No es recomendable solicitar este estudio a pacientes con síntomas sugestivos de porfiria,
pero que sus pruebas urinarias o fecales para porfirinas sean negativas o no diagnósticas de porfiria,
por razones de costo, además de que es muy poco probable obtener un resultado positivo
16,29
.
Desde que se iniciaron los estudios con ADN, se han encontrado en pacientes con sospecha clínica
de porfiria, ciertas mutaciones que no son patogénicas, llamadas polimorfismos; en este caso se busca
alguna mutación patogénica adicional, que si no se encuentra en el paciente, se descarta el diagnóstico
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Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador 33
de porfiria, lo que lleva a que algunos pacientes que responden bien se preocupen por la interrupción
de su tratamiento; lo ideal es que se reevalúe el paciente y se plantee la posibilidad de que sus síntomas
hayan sido diagnosticados erróneamente
65
.
Para disminuir sensiblemente el riesgo de errores, simplificar la complejidad del diagnóstico y
obtener un diagnóstico preciso de la porfiria y su clasificación, se han desarrollado algoritmos
diagnósticos (Figura 5).
Figura 5. Algoritmos diagnósticos para porfirias. Tomado y modificado de Mayo Foundation for
Medical Education and Research (MFMER)
69
.
Tratamiento
Si hay niveles evidentemente elevados de porfobilinógeno urinario en muestras de un paciente con
sospecha clínica de porfiria, o de ácido δ-aminolevulínico elevado después de descartar causas como
intoxicación por plomo o tirosinemia hereditaria tipo I, se debe iniciar el tratamiento lo más rápido
posible, principalmente con hemina (Panhematin©), que es una forma liofilizada del grupo hemo, el
cual restaura la reserva hepática del hemo e inhibe ALAS1, enzima reguladora de la biosíntesis del
hemo
34,74
. La dosis recomendada es de 3 a 4 mg/kg endovenoso durante cuatro días. Se reconstituye
un vial de 350 mg de hemina con 132 mL de albúmina sérica humana al 25 %, preferiblemente en
Porfirias: un grupo de enfermedades subdiagnosticadas y la importancia de un diagnóstico apropiado
Vizcaíno-Carruyo, Joza-Vera, Vizcaíno-Salazar
34 Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador
agua estéril, ya que aumenta su estabilidad y previene la flebitis en el lugar de infusión
75
; es
recomendable poner la preparación en una bolsa ámbar para protegerla de la luz. Los niveles de ácido
δ-aminolevulínico y porfobilinógeno se pueden monitorear; sin embargo, su disminución no predice
una respuesta clínica adecuada a la hematina, ya que esta dependerá de qué tan avanzadas estaban las
manifestaciones neuropáticas antes del tratamiento
74
.
La carga de glucosa, es menos efectiva que la hemina, solo se recomienda para ataques de media
intensidad y su dosis es de 300 mg de glucosa al día. Se recomienda la corrección de electrolitos y
monitoreo del sodio (Na
+
), por el riesgo de agravar o causar hiponatremia, la cual podría llevar a
síntomas del SNC. Para el dolor es seguro administrar analgésicos opiáceos como la morfina, la
codeína o la oxicodona, y para las náuseas y vómitos, fenotiazinas. Para el tratamiento de las
convulsiones solo se recomiendan el gabapentin, las benzodiazepinas como el lorazepam y el
vigabatrin.
Algunos pacientes tratados frecuentemente con hemina desarrollan sobrecarga de hierro, la cual se
puede evaluar con ferritina y tratar con flebotomías. El trasplante de hígado es un tratamiento
experimental que se considera curativo, este se ha realizado limitadas veces en el mundo, y ha sido
efectivo en algunos pacientes con ataques recurrentes que no respondieron a otros tratamientos, pero
por sus complicaciones a largo plazo (morbimortalidad), se considera una medida desesperada y de
último recurso. En Latinoamérica solo se ha realizado uno en Colombia
76
.
Probablemente en el futuro se pueda hablar de terapia génica, la cual se está desarrollando para
mejorar la calidad de vida y reducir la morbilidad ocasionada por las terapias actuales y prevenir las
complicaciones tardías como el cáncer hepatocelular o la falla renal
77
. El tratamiento de la porfiria
cutánea tarda consiste en flebotomías repetidas para disminuir la sobrecarga férrica, o la
administración prolongada de dosis mínimas de cloroquina, que actúa aumentando la excreción de
porfirinas
78,79
. La administración de betacaroteno se cree que funciona como antioxidante liposoluble,
ayudando a eliminar las especies reactivas de oxígeno presentes en las porfirias eritropoyéticas
39,78
.
Terapias emergentes en porfirias
Con los avances en la producción de tecnología sobre moléculas blanco, el ARN pequeño de
interferencia (del inglés, si-RNA), molécula interfiere con la expresión hepática de ALAS1, se ha
convertido en un nuevo tratamiento para la PAI
80,81
.
Givosiran (Alnylam Pharmaceuticals, Cambridge, MA, EE. UU.), un si-RNA específico para el
ALAS1 de doble cadena, está unido a un ligando que contiene tres residuos de N-acetilgalactosamina
(GalNAc) que se dirige e interactúa con el receptor de asialoglicoproteína hepática (ASGPR). Dentro
del hepatocito, las enzimas celulares escinden el ARN en fragmentos de aproximadamente 20 pb y
luego se separan en cadenas simples, que se unen y silencian el ARNm de ALAS1, lo que inhibe la
traducción y expresión de la proteína ALAS1, y previene la acumulación de niveles neurotóxicos de
ácido δ-aminolevulínico y porfobilinógeno que están asociados con ataques de porfiria por lo que se
ha aprobado para el tratamiento de la PHA
82
.
En el estudio ENVISION
83
, se administró givosiran subcutáneo una vez al mes 2,5 mg/kg (n=46),
y se asoció con una reducción significativa de los ataques de porfiria desde el inicio hasta los 6 meses
en comparación con el placebo (n=43). A los 6 meses, se triplicó el porcentaje de pacientes que
estaban libres de ataques en el grupo de givosiran (50 % versus 16,3 % de los pacientes del grupo
placebo). Los niveles de ALA y PBG se redujeron desde el inicio en un 77 y 76 %, respectivamente,
en el grupo de givosiran. El número de días de uso de hemina también se redujo significativamente
en el grupo de givosiran en comparación con el grupo de placebo (4,7 frente a 12,8 días; proporción
0,3; p=0,0002).
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Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador 35
Prevención de crisis agudas
Se deben evitar los factores precipitantes de ataques agudos mencionados anteriormente, tales
como medicamentos porfirogénicos
84
, hormonas, ayuno o embarazo; en este último, el ácido δ-
aminolevulínico puede cruzar la placenta y es posible que cause toxicidad al cerebro fetal en
desarrollo
39
. Los ataques premenstruales se pueden prevenir con análogos de la hormona liberadora
de gonadotropina. Es posible que una infusión semanal de hemina pueda prevenir los ataques no
cíclicos, pero la experiencia es limitada
74
.
Es necesaria la educación del paciente con respecto a su enfermedad, y si es posible que se vincule
a alguna organización donde pueda comunicarse con expertos en el tema de las porfirias, que le
ofrecerán consejos adicionales y seguimiento después de ser diagnosticado, además de asesoría
genética y del monitoreo de las complicaciones secundarias del tratamiento, como la sobrecarga de
hierro
64
. Algunos pacientes presentan depresión severa y riesgo de suicidio; ellos ameritan
acompañamiento, ya que sus síntomas pueden mejorar solo con el tiempo
74
.
Para las porfirias cutáneas crónicas se recomienda evitar la exposición no solo a la luz solar, sino
también a la luz visible. Los protectores solares no son efectivos y no se recomiendan; deben ser
preparados especiales (con óxido de zinc u óxido de titanio), que bloqueen los rayos lumínicos en el
espectro de la banda de Soret
27
. Tener en cuenta el ambiente y usar ropa que cubra la piel
completamente, también evitar el alcohol y el uso de hormonas sintéticas o anticonceptivas.
Conclusiones
En conclusión, los síntomas de las porfirias se deben a las características químicas de los
metabolitos intermedios que se acumulan, y pueden tener fotosensibilidad cuando hay una deficiencia
enzimática después de la tercera enzima en la vía. Su variable expresión clínica depende de la
anormalidad y severidad de las enzimas subyacentes; y de la actividad de las enzimas reguladoras de
la síntesis del hemo (ALAS1 en hígado y ALAS2 en la médula ósea). La activación de las porfirias
hepáticas agudas resulta de la inhibición de la ALAS1 por factores endógenos o exógenos, en
presencia de la deficiencia hereditaria de una de las cuatro enzimas descendentes en la vía metabólica.
Esto da como resultado la acumulación de porfirinas con expresión clínica de síntomas neurológicos.
Actualmente hay ensayos clínicos en fase I-II con porfirias hepáticas agudas, que se basan en la
interferencia terapéutica del ARN que se dirige a la enzima ALAS1 hepática; así mismo, está en curso
el rescate de la inhibición metabólica por genes o terapias con mRNA para la porfiria aguda
intermitente
85
. Se debe sospechar el diagnóstico de porfiria cuando el paciente tiene dolor abdominal
con cambios en el color de la orina, síntomas neurológicos o manifestaciones cutáneas ampulares
después de la ingestión de ciertos medicamentos o de la exposición solar (fotosensibilidad).
Conflictos de interés
Los autores declaran no tener conflictos de interés.
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